新冠疫苗为什么还不来

    对于很多人来说，疫苗是彻底结束这场疫情的唯一希望。

    简单的牛痘与复杂的疫苗

    全世界公认的第一款牛痘疫苗是由英国医生爱德华·詹纳在18世纪末期发明的。根据古籍记载，中国人甚至早在宋朝时就已经开始尝试用牛痘来防天花了，比詹纳还要早很多年。这两件事让不少人产生了错觉，以为疫苗很容易制造。

    一个解释是：老祖宗们太幸运了！牛痘疫苗的出现是各种巧合的结果。可惜的是，这样的巧合在历史上只出现过那么一次。

    疫苗的原理说起来并不复杂，它利用了人体免疫系统的记忆功能，通过接种的办法让免疫系统误以为自己正在受到某种病原体的攻击，从而记住这个病原体的样子，并对未来可能发生的同类型感染做好准备。问题在于，要想让免疫系统形成记忆是需要很多先决条件的。下面就以病毒为例，解释一下这些条件如何影响了疫苗的制造。

    首先，病毒必须始终维持基本的样貌。艾滋病疫苗之所以至今未能研制成功，流感疫苗之所以必须每年换一种型号，就是因为艾滋病毒和流感病毒的突变率太高所致。天花病毒是DNA病毒，突变率很低，所以牛痘疫苗取得了成功。新冠病毒虽然是RNA病毒，但它自带一个纠错系统，所以突变率也比较低，至今尚未出现任何足以改变病毒基本形态的基因突变。因此，起码从理论上说，新冠疫苗是可行的。

    其次，用于接种的疫苗必须达到一定的量才能激活免疫系统的记忆功能，否则无效。传统疫苗通过两种不同的手段来达到这个目的，一个是灭活疫苗，一个是减活疫苗。

    先说灭活疫苗。这个方法首先需要制备出大量活病毒，再用某种方式（比如甲醛）将其灭活（杀死），然后把病毒尸体（主要是蛋白质外壳）通过注射的方式引入健康人体内，希望它能激活免疫系统，使之产生足够强的记忆力。

    因为接种的是死病毒，其蛋白质外壳很容易在人体内被降解掉，从而失去效力，所以灭活疫苗经常需要接种好几次，有时还必须添加一些佐剂来增加免疫反应的强度，操作起来非常复杂，对疫苗的需求量也相当大。

    再说减活疫苗。这个方法首先需要找到一株和原来的病毒外观极其相似，但毒性却非常弱的病毒株，让它去感染人体，从而获得针对高毒性病毒株的免疫力。问题在于，像这样的低毒病毒株在自然界极其罕见，牛痘几乎是唯一的例外。

    科学家们没有古人那么好的运气，只能先想办法找到一种合适的动物宿主，用人工方式让其感染病毒，然后一代一代地进行筛选，希望能筛到一株像牛痘这样的弱病毒株。这个过程很花时间，还不一定能成功。

    再次，疫苗毕竟只是一次对身体的“欺骗”，不是真的感染，所以即使人体对疫苗产生了免疫反应，生成了相应的抗体，也不一定能起到保护作用，甚至可能反而有害，所以必须先进行大规模人体试验才能确定疫苗可用。

    综上所述，免疫系统的这3个特征决定了疫苗研发是一项非常复杂的系统工程，每一步都需要耗费大量的时间和金钱。

    蛋白质疫苗与核酸疫苗

    研制疫苗虽难，但在各国科学家们的努力下，最近出现了好几种全新的疫苗技术，有望在不远的将来解决这个问题。

    2020年3月16日，一位名叫詹妮弗·海勒的西雅图居民在左臂上接受了一针注射，正式开启了新冠疫苗的人体试验。第二天，一批来自武汉的志愿者也接受了新冠疫苗人体注射。此时距离研究人员正式开始疫苗研发仅仅过去了63天，创下了人类疫苗研发史上的最快纪录。

    这个惊人的纪录是如何被创造出来的昵？答案就是技术创新。老一代疫苗大都是基于蛋白质的，操作复杂，研发速度缓慢。新一代疫苗则大都是基于核酸的，研发速度比蛋白质快了好几个数量级，上面这两个案例就是如此。

    核酸本身不能诱发免疫反应，是不能单独作为抗原使用的，任何疫苗归根到底都是蛋白质，外加少量多糖分子。区别在于，老一代疫苗是在体外生产抗原蛋白质，然后引入人体，新一代疫苗则是把编码蛋白质的基因（核酸）引入人体，让人体细胞自己合成这个抗原蛋白，诱导免疫反应。

    可以用大家熟悉的电影做个类比：蛋白质相当于胶片电影，核酸相当于数码电影，前者剪辑起来非常麻烦，而且很多特效都只能实拍，耗时相当长；后者只需在电脑上移动几下鼠标就可以随心所欲地修改影像或者加特效了。

    事实上，新一代疫苗专家们还真就是这么做的。今年1月10日，中国科学家率先测出了新冠病毒的基因组全序列，并向全世界公布了测序结果。得知这一消息后，美国国家过敏与传染病研究所的疫苗专家巴尼·格拉姆博士立刻打开电脑，3天后，一种针对新冠病毒的最佳抗原靶点序列便被公布了出来。

    拿到抗原蛋白质的编码序列后，一家总部位于美国波士顿的Moderna生物技术公司立即开动了自己的计算机，很快就设计出了一个代号为mRNA-1273的新冠疫苗。2月24日，首批用于临床试验的mRNA-1273疫苗就生产出来了。3月4日，美国FDA批准了Moderna公司提交的人体试验申请。12天后，第一针疫苗便注射进了包括海勒女士在内的45名志愿者体内。

    上述步骤几乎都是在电脑上完成的，科学家们不用直接和病毒打交道，自然也就无需专门建造密闭性能良好的病毒实验室，也不必费心培养宿主细胞。疫苗是在Moderna公司自建的工厂里生产出来的，过程同样非常简单，既不需要培养病毒，也不需要通过基因重组的方式制造工程菌，再上发酵罐。另外，这个疫苗本质上就是一张图纸而已，所以需求量非常小。此前已有动物研究显示，类似疫苗每份只需含有1微克核酸就足够了，所以疫苗工厂只需生产出1克核酸分子，理论上就可以让100万人获得免疫。

    临床试验的保守与创新

    看上去曙光似乎就在前面，但是，疫苗研发只是万里长征的第一步，更麻烦的事情还在后面。

    按照常规，疫苗的人体试验分为3期。Ⅰ期人数最少，重点考察疫苗的安全性，并确定安全剂量。Ⅱ期人数稍多，重点考察疫苗能否顺利诱导出抗体。Ⅲ期人数最多，重点考察疫苗是否管用。只有Ⅲ期临床试验通过之后才能申请上市，被批准后方能投入生产。

    这其中，Ⅲ期临床试验耗时最多，因为这是大规模人体试验，需要招募数千甚至上万名志愿者，将其分成两组，一组接种一组对照，然后让他们回到各自的日常生活中去，过一段时间后统计两组志愿者的感染情况，看看有何差别。根据疫情的严重程度，这段等待时间短则数月，长则数年。如果时间太短，大部分志愿者都还没机会被感染，试验数据是没法用的。

    显然，目前的新冠疫情很难允许制药厂等待那么长的时间。正是在这种情况下，近期出版的国际知名期刊《传染病杂志》发表了一篇论文，提出“人体感染试验”也许是个更好的办法。

    顾名思义，人体感染试验指的是让志愿者直接感染病毒，通过这个办法来判断疫苗是否有效。论文第一作者、美国罗格斯大学生命伦理学研究中心主任尼尔·伊亚尔博士解释说：“根据新冠的特征，如果我们合理地设计人体感染试验的流程，其危险性对于受试者来说是非常低的，甚至有可能比他们不参加试验还要低。”

    也许有人会问，受试者体内出现抗体不就意味着疫苗成功了吗？很多其他传染病的免疫计划就是依照抗体检测的结果来决定是否补针的，为什么新冠疫苗不行昵？针对这个疑问，该论文的另一位作者、英国伦敦卫生与热带医学研究院传染病学教授彼得·史密斯博士解释说，新冠是一种新型传染病，我们并不知道光有抗体行不行，以及抗体需要达到何种强度才管用。动物试验虽然能帮助我们进一步了解这种病毒，但是否能直接用到人类身上也很难说，所以他本人坚信，新冠疫苗大概率必须通过真正的Ⅲ期临床试验的检验才能获得批准。

    （《三联生活周刊》2020年第15期 袁越）