王振义：让癌细胞“改邪归正”

    上图为：一九五八年，王振义夫妇和三个儿子

    癌细胞能“改邪归正”吗？

    王振义院士答：能。 

    这个答案，他苦苦寻求了近半个世纪。

    他带领他的团队，在凶险莫测的白血病领域，大海捞针般找到了一把“钥匙”，神奇地打开了一个人类医学史上从未启开过的“锁”——急性早幼粒细胞白血病。

    历史改写了。

    “这可不是一般风险，是人命啊！”

    1985年的一天，在上海儿童医院，5岁小女孩小静静，高烧，口鼻流血，肛周脓肿，内脏多处感染，生命危在旦夕。

    她患的是令人胆寒的急性早幼粒细胞白血病。白血病是“血癌”，是绝症，而急性早幼粒细胞白血病是白血病中最凶险的一种，发病急骤，死亡快。快到什么程度？从进医院到死亡，往往不超过1星期，甚至只有两三天。

    血液病专家王振义时任第二医学院院长，他的夫人谢竞雄是上海儿童医院的儿科血液病科医学顾问,白天与主治医生诊治了这个病孩，晚上,她回家与丈夫讨论怎么办。

    王振义彻夜难眠，他提出了设想：给病孩口服“全反式维甲酸”。此时，唯有这种药有可能挽救小静静的生命。

    上海第六制药厂生产的“全反式维甲酸”，原本是用来治皮肤病的，但王振义团队包括研究生已做了多年实验：在显微镜下清晰看到，大量急性早幼粒细胞在这种药物的作用下，奇迹般地“改邪归正”，变成了正常发育的细胞。王振义提出，既然已束手无策，病孩必死无疑，为何不试一试这种药？

    妻子疑虑重重：“你们的实验是在体外做的，进入人体后究竟会怎样？假如不起作用人死了，我们能说得清吗？”

    王振义沉吟片刻：“这我也想到了。可凡事总有第一次，第一次总会有风险，对吧？”

    “正因为是人命，就更有必要、更值得去冒这个险了。假如成功，可以挽救多少人命？”

    妻子深深地叹口气：“我何尝不想救人命。可要不成功呢？麻烦就大了！你能保证成功？”

    王振义默然了。的确，他无法保证。

    这天，妻子回到家眼圈是红的，她告诉丈夫：小静静已气若游丝，每一分钟都面临死亡。

    寂静中，王振义直视着妻子的眼睛，一字一顿的语速加重了每个字的分量：“竞雄，你我都是医生，我们没有其他选择，对吧？救人一命是天职——哪怕只有万分之一的希望！”

    奇迹出现：服药3天，小静静病情没有继续恶化；1星期后，原本烧得神志不清的病孩睁开了眼睛；1个月后，病情完全缓解……

    24年后的今天，当年的病童已变成一位健康的青春丽人! 

    这是世界上第一个口服“全反式维甲酸”成功痊愈的急性早幼粒细胞白血病病例。

    历史要改写了

    有人认为，这一例也就是“瞎猫碰到了死老鼠”，王振义却因为有了这第一例而变得更加勇气百倍。在他的安排下，研究生黄萌茸骑着自行车到全市各家医院去寻找，找什么？找病人！每找到一个急性早幼粒细胞白血病人，就与该院的主治医生商量试用他的新疗法。就这样，王振义担着天大的风险，在该年采用“全反式维甲酸”又陆续治疗了24例急性早幼粒细胞白血病病人，病情缓解率超过了90%。

    王振义一位部下回忆起当年至今“心有余悸”：“想想，这24人，个个都已被‘宣判’了‘死刑’——要不然家属肯让我们治吗？但其中哪怕只要有一个出了问题，就会前功尽弃，王老师那会已经是名医、教授、校长，弄不好名声也完了，前途也没了！”“而且，你不能想象当时的条件有多差！”

    的确，当时王振义表现出了万夫不当之勇。没有人强迫他去承担这份风险，他也可以做十个八个见好就收，但他就像是穿上了“红舞鞋”欲罢不休，越治越坚定，越难治的病人越上劲。

    他心里太明白了：从1个成功病例到24个成功病例——这意味着他们已在凶险莫测的白血病领域里，大海捞针般找到了一把“钥匙”，这把钥匙，正在神奇地打开一个人类医学史上从未开启过的“锁”——急性早幼粒细胞白血病。在与这种恶疾的残酷抗争中，人类败绩累累，但从此刻起，。

    他等到了这一刻

    作为医生的王振义，早在1959年就领教了白血病的凶险与恐怖。那一年，他曾喊出不切实际的口号“三年攻克白血病”，医院领导于是交给他一个白血病病房，希望他在短期内攻克这个不治之症。他以极大热情投入工作，可短短半年之内，便眼睁睁看着60个急性白血病患者一个接一个死去。因为化疗，他们临死时的面容是如此痛苦万分，使王振义的心如遭到电击般剧痛。这惨痛的经历，既使他对化疗的方法打了问号，也激励着他去深入研究白血病的致病机理，寻找有效的治疗方法。

    “文革”打断了一切研究工作。1978年，大学恢复了秩序，王振义担任第二医学院病理生理教研室主任。从外文杂志中他获得了一个重要信息：以色列专家1972年在小鼠实验中证明，白血病细胞能在一定条件下发生逆转，分化成熟为正常细胞；由此，他们提出了对癌细胞“诱导分化”的大胆设想。王振义对笔者解释：“诱导分化”就是用某种药物，诱导癌细胞正常分化发育，不要疯长，不要到处乱窜破坏其他组织，使之“改邪归正”，变成正常细胞。

    无疑，这是一条不同于化疗的创新思路！对于苦苦探索“突破口”的王振义来说，不啻是一道划破夜空的闪电。他与血液科的孙关林等医生反复商量，把“诱导分化”的技术路线，确定为对白血病研究与治疗的主攻方向。而第一步，是要尽快找到一种会分辨“敌我”、并对“敌人”实施“诱导”的药物。

    就像大海捞针，实验整整做了2年，一无收获。

    1983年，一条振奋人心的消息发布在美国一家杂志上：实验证明，新鲜的急性早幼粒细胞白血病细胞，可在“13顺维甲酸”作用下，向正常细胞逆转。

    既然美国人用“13顺维甲酸”有效，我们也来试呀。反复打听，国内的厂家只能合成出“全反式维甲酸”。那么能否从国外进口一些来做实验？行不通！据了解，上海另一家大医院已试着从美国买“13顺维甲酸”，天哪，2000美元一疗程！一疗程下来，效果为零！谁也不知道究竟要做多少个疗程才能见到效果？也许1年，也许3年、5年！

    王振义决定另辟蹊径。他想，“维甲酸”是维生素的衍生物，“13顺”与“全反式”均属于“维甲酸”的同分异构体。何不试试用“全反式维甲酸”来做实验？

    日复一日地重复，无数次的失败。王振义殚精竭虑，不断调整实验方案。半年后曙光初现，1年后，“全反式维甲酸”对“早幼粒细胞”的“诱导分化”效果已确定无疑！

    此时的王振义，就像一头瞪大了眼睛、屏声敛息等待猎物出现的狮子。是的，他在凝神等待着一个宝贵的契机，一个可以把“全反式维甲酸”推向临床的契机。这个契机，就是小怡君的出现，就是那24名奄奄一息、愿意“死马当活马医”的白血病患者的出现。

    他等到了这一刻！

    这24例成功的病例，是白血病临床医学上的首创:让癌细胞“改邪归正”。

    国外著名机构证实了小药丸的奇效

    在临床证明了“全反式维甲酸”的神奇效果后，王振义即刻着手第二件事：推广，以抢救更多命悬一线的患者。

    推广最大的困难是药物供应不上。当时全国仅上海第六制药厂能生产“全反式维甲酸”粉剂，主要用于出口——外国人用它做化妆品。这种原始的粉剂必须按照严格的程序做成药丸，才能提供给病人服用。由于尚不能形成批量，厂家不愿生产。于是，医院特别开了个小车间制作药丸。后来药用量逐渐大了起来，不仅国内一些大医院来要，国外也来要——因为只有中国才能提供这种成药呀！国外多家著名血液研究机构也加入了临床试验的行列，同样证实了这些包装普通的小药丸所产生的令人震惊的奇效：1993年，法国Fenanx的54例急性早幼粒细胞白血病病例完全缓解率达91％！1995年，美国Warrell的79例病例完全缓解率达86％。

    1995年，美国《科学》杂志在报道该成果时指出，已有2000例以上的急性早幼粒细胞白血病病人受益。

    “白血病治疗的‘中国革命’”

    为了尽快推广新疗法，王振义小组从1987年起撰写了一系列论文，论文的第一署名人是研究人黄萌茸及其他医生，最后一位署名人才是王振义——这是他一贯的作风：把合作者、特别是把年轻人推到前台。

    “但在向国际一著名血液学期刊投稿时，论文两次被质疑。第一次说结果令人怀疑，学术上有问题;第二次说英文写作有问题。当时，一位著名的美国血液学教授正在上海访问，他看了研究结果后觉得很不公正，于是按美国人的英文标准将论文重写了一遍，并要求该期刊务必接受，这样论文才得以发表。论文发表后引起轰动，被誉为白血病治疗的‘中国革命’。”——这是时任中国科学院副院长、生物医学专家的陈竺院士给中科院研究生讲述的一段故事。

    陈竺院士所说的期刊就是美国的《Blood（血液）》。当笔者向王振义求证这段故事时，86岁高龄的王振义院士脸上漾起了坦然的微笑：“这很正常嘛！”到2010年，该论文在国际上已被引证了1700多次，荣获美国ISI引文经典奖。

    国际大奖“从天而降”

    1994年初春，一封邀请函飞越重洋来到了王振义的办公桌上，他打开信函，愣住了：自己被授予本届“凯特林癌症医学奖，与法国同行劳伦·德古斯共享”，特邀请他亲往领奖。此奖被公认为世界肿瘤研究的“诺贝尔奖”。

    真是从天上掉下来的“馅儿饼”！因为王振义并未申报过此奖，或者说从未奢望过获此殊荣。“这也说明了该世界顶尖研究机构的一种风格：实事求是。只要证明了你的科学成果是真实的、有价值的，他们就认可，就褒奖，就推广，不管你是哪个国家的，也不管你过去名气大小——而这一点，当时在国内的科技界是欠缺的。”王振义的语调依然淡定与平和。

    领奖地点是美国国会图书馆大厅。1994年6月15日，富丽堂皇的主席台中央，并立三面国旗：美国旗、中国旗、法国旗，分别代表获奖者的祖国。一个多世纪以来，第一次有中国人登上这个领奖台。

    当年，王振义被选为中国工程院院士。之后他又陆续荣获瑞士布鲁巴赫肿瘤研究奖、法国台尔杜加奖、美国血液学会海姆瓦塞曼奖。

    师徒三人都成了院士

    1986年，当“诱导分化”在白血病临床取得重大突破时，远在巴黎读博的一对年轻夫妇获消息后兴奋不已。这对夫妇就是陈竺与陈赛娟——“文革”后王振义最早收下的两个硕士生。

    陈竺捧着导师来信对妻子说：“临床药物的成功，需要得到机理研究的支持，才能具有普遍意义。我认定了今后的研究方向：从分子生物学的理论高度来进一步阐明王老师的临床效果。我们回去，和王老师会师！”

    这也正是王振义的殷切期望。他深深懂得：临床药物的成功，只是成功的一半；从分子与基因的高度，弄清白血病的致病机理，以及“全反式维甲酸”如何在人体中起作用——这，才是征服这种恶疾的最高层次的挑战。

    正是出于这种前瞻性的远见，早在他担任病理生理教研室主任期间，就力荐了3位中青年医生去美国进修分子生物学。陈竺就是1984年到法国的，2年后陈赛娟也过去了，夫妇俩同在圣·路易医院血液中心实验室。当初委派他们出去时，有人说，国外条件优越，让他们出去恐怕会鸡飞蛋打，回不来了，但王振义不为所动，因为他太了解自己的学生了。

    1978年，在上海瑞金医院的进修医生中，多了一个从江西上饶卫生学校来的年轻人，名叫陈竺。王振义意外发现，这个从赤脚医生干起、仅有中专学历的年轻人，竟有着扎实的英语功底、丰富的医学知识，做事一丝不苟。王振义鼓励陈竺报考自己的研究生。“我能行吗？”“试试看吧。”结果陈竺从600名考生中脱颖而出，以血液科专业分第一名的佳绩入选。当年，王振义只招了两个研究生，另一个就是陈赛娟，后来她成了陈竺的妻子。

    “一个能成就大事的人，一个可造之材。”王振义在背后如此评价学生陈竺。在导师眼里，陈赛娟也不逊于陈竺：超常的勤奋、坚韧，并常能发现实验中一些容易被别人忽略的“蛛丝马迹”。

    1989年7月，双双获得博士学位的小夫妇俩，手握医学世界最前沿的新式“武器”分子生物学，怀抱着由法国同行赠送的价值10万美元的科研试剂，回到了瑞金医院下属的上海血液学研究所——这是王振义离开第二医科大学前夕创办的。

    初创的研究所条件之简陋超出了小夫妻的想象，由于连保存试剂的低温冰箱都没有，他们一路上小心翼翼带回来的10万美元试剂，一星期后竟全部报废！

    无论刮风、下雨、酷暑、严寒，骑着自行车、带着瓶瓶罐罐到外边实验室“借做”实验，成了陈竺每日的“功课”，而王振义则开始了真正的“七十学艺”，戴着老花镜向自己的学生，刻苦学习分子生物学。而陈赛娟呢，则成了王振义老师和陈竺研究之间的桥梁。

    这真是绝佳的黄金搭配！后来，这师徒三人都成了中国的“院士”，成了身怀绝技、名扬国际医学界的医学大师！

    1990年，研究小组找到了急性早幼粒细胞白血病患者的特殊基因改变：即15号染色体与17号染色体各自发生臂断裂，然后互相交换，在结合点就出现一个新的融合基因，最终导致细胞癌变。这样，就从分子学高度揭示了该病的发病机理。

    同年，研究小组又发现急性早幼粒细胞白血病的“特殊亚种”——此类患者对“全反式维甲酸”毫无反应。他们进而克隆了导致癌细胞产生对维甲酸耐药性的新基因——这是我国生物医学领域中第一个克隆出来的新的人类疾病基因。之后在实验中证实了其致白血病的作用。

    现在，美国、法国等同行遇到“特殊亚型”病例，都要专程送到中国，请上海血液学研究所鉴定后才作定论。

    让贤：王振义的抛物线理论

    陈竺的每一个成绩，王振义都看在眼里，喜在心头。他无比欣慰地认定：昔日的学生如今已超过了自己，该让位了。

    瑞金医院院长接到王振义的辞职报告十分为难。不错，陈竺是非常优秀，但从某种意义上，上海血研所所长这个位置代表着中国血液学研究的最高水平，王振义当之无愧，他刚荣获凯特林大奖又入选了院士，如日中天，虽然71岁了，但身体不错，有什么必要让位呢？

    但王振义的理由让人感动也令人深思。他说，人生就像抛物线，人的体力、创造力达到某个高度后就不可避免地要进入下降趋势——这是自然规律。我主张，有能力时努力干，一旦进入“下降通道”，就要有自知之明，让更有能力的人来干。

    他说，陈竺年轻力壮，人品优秀，学术上势如破竹，现代医学发展很快，血研所要不断创新，“因此，请你们尊重我的意愿。我最乐意看到的，是血研所能不断挑战新的高度。至于我个人，退下来后也不会闲着，我会当好顾问，当好士兵。”

    王振义坚请“让位”的事，在陈竺、陈赛娟心中激起了一阵阵热浪。在他们科研攻关的路上，始终有导师的相提相携。15年后的今天，陈竺、陈赛娟早已双双成了院士，陈竺还成为共和国的卫生部长，陈赛娟早已接过了上海血研所所长的担子。

    更令王振义欣慰的是，所里的良好学术氛围代代相传。现任上海交通大学医学院院长的陈国强作了一个形象的比喻：如果把我们研究所比作一棵四季常青的大树，王振义老师是树之“根”，陈竺、陈赛娟老师是树之“干”，而我们，就是旺盛繁茂的“青枝绿叶”。

    王振义说，我退下来后也不会闲着。“我想啊想啊，像我这样的老头子究竟怎样才能发挥最大‘余热’？终于被我想出来了——开卷考试。不，不是我考年轻人，而是让年轻人考我。让年轻医生把临床上无法解决的难题出给我，由我来解答。”

    王振义的“开卷考试”大受欢迎。一个听课者说：“你想，每一课都针对一种疑难病症，几十课听下来，胜过当二十年医生！——它就像是一种高级速成班呀！”

    当笔者把这些“评分”反馈给王振义时，孩童般灿烂的笑容荡漾在他白发童颜的脸上。

    清贫的牡丹

    能发出这种孩童般纯净笑声的人，心里一定储满了幸福吧？答案可能会令读者感到沉重：王振义的夫人谢教授患老年痴呆症已10多年，就在1个月前，永远离开了相携走过60余年的丈夫，没能看到丈夫接过国家最高科技奖证书的这一刻。

    王振义怀着无限的哀伤回忆一些感人肺腑的往事：

    年轻时我一心扑在研究上，她分娩那天，我都没有陪她，可她不怪我。实在对不起她呀！“文革”中，一家5口人分在了5处：我在干校“改造”，她带领医疗队在南汇县农村，大儿子去了安徽插队，二儿子去了黑龙江农场，小儿子分到了上海郊区一个工厂当翻砂工。可怜啊，她的那颗心生生被分成了5瓣！

    我这个人在钱上看得很淡，够用即可。1996年给了我“求是基金会杰出科学家奖”，奖金是100万元人民币，我把大部分捐给了研究工作，她赞同。我们的生活一直很简朴，她也从无怨言。记得前些年我们傍晚常一起散步，我就紧紧地挽着她的手臂，她靠着我，深情地说：“现在是我们一生中最美好的岁月！”

    说到此，王振义掏出手绢擦着眼角，他走到窗前，眺望着远方……

    在他家客厅，悬挂着一幅国画，题词是“清贫的牡丹”。王振义这样解释：牡丹嘛，大红大紫，一般都象征荣华富贵，但我这幅牡丹却是白中带粉，很恬淡、清雅——我喜欢。但光是“恬淡、清雅”是不够的，人要有志向，要做一番事业，这又如牡丹的雍容大度。

    这幅画，不正是王振义人格的写照？

    （本版照片由受访者提供）

    本报记者  樊云芳  本报通讯员  倪黎冬