肿瘤耐药机制研究取得新突破

  本报讯（记者雷爱侠、吴春燕 通讯员蔡楠、樊雨晴）近日，中山大学附属第七医院何裕隆、张常华教授团队在《自然》杂志发表最新研究成果。研究首次揭示了一种DNA修复蛋白（NBS1）蛋白乳酸化修饰在肿瘤化疗耐药中的关键调控作用，解开了肿瘤糖代谢和耐药机制百年谜题。

  “研究不仅揭示了肿瘤细胞如何通过糖代谢抵抗化疗，还筛选出一种能有效阻断肿瘤细胞产生耐药性的靶向药物，将对肿瘤诊断与治疗产生深远影响。研究还为肿瘤免疫治疗、肿瘤复发与转移等问题研究开辟了新视角，有望突破肿瘤化疗耐药治疗的瓶颈。”张常华说。

  肿瘤放化疗是目前癌症临床治疗的一种常规手段，肿瘤患者在接受放化疗、靶向药物治疗初期通常能取得很好的疗效。但伴随着疗程增加，肿瘤细胞会逐渐产生耐药性，治疗效果大打折扣。据张常华介绍，这是因为肿瘤细胞在受到化疗药物攻击时，会紧急启动“自我保护”机制，迅速升级防御系统，继续生长和扩散。

  肿瘤细胞为何会具有如此强的自我修复和应变能力？肿瘤细胞的耐药机制何以破解？

  100多年前就有科学家指出，肿瘤细胞与正常细胞不同，无论在有氧还是无氧环境下，它们都会通过糖酵解途径代谢，并产生大量乳酸。但百年来医学界一直无法解释清楚，肿瘤细胞为何会通过这种高消耗低产能的方式进行代谢。

  2019年，一篇发表在《自然》杂志上的论文吸引了研究团队成员陈恒星博士的注意。该研究称，乳酸可以作为酰化修饰的供体，调控底物蛋白功能。一直以来，乳酸被视为一种“代谢废物”，并未引起过多关注，而这篇论文恰好指出乳酸并非毫无用处。这启发陈恒星思考“肿瘤细胞产生大量乳酸，到底是用来干什么”。

  在此背景下，研究团队围绕三大关键科学问题开展研究：乳酸是否以乳酸化修饰的形式参与肿瘤进展过程？是否会在肿瘤化疗耐药过程中发挥重要作用，其具体机制是什么？能否通过干预乳酸化修饰逆转化疗耐药？

  原来，肿瘤细胞在利用乳酸进行“自救”。历时四年，研究团队通过蛋白质组、代谢组和乳酸化修饰组学等开展实验论证。通过分析新辅助化疗敏感或耐药的胃癌肿瘤组织标本，发现在耐药肿瘤组织中，糖酵解通路显著上调，乳酸水平显著上升。研究结果显示，乳酸在肿瘤细胞中可通过促进乳酸化过程，增强肿瘤细胞DNA的损伤修复能力。当肿瘤细胞受到放化疗的损伤时，它们可以快速修复受损的DNA，从而降低放化疗的效果，导致耐药发生。这解答了肿瘤细胞有氧糖酵解功能作用这一困扰全球医学界的百年谜题。