上一版
维生素D“造神”
有一段时期，维生素D被说得像是一种“灵丹妙药”。一个世纪前，人们开始用维生素D来治疗佝偻病。佝偻病是一种儿童疾病，会导致骨骼脆弱和变形。到21世纪初，一些研究者通过收集大量的研究数据后认为，人体内维生素D水平低可能和癌症、心血管疾病、痴呆、抑郁症、糖尿病、自身免疫性疾病、骨折、呼吸系统疾病和帕金森病等有关。一些著述和报道提出，只要提高体内这种维生素的水平，如晒太阳或者服用维生素D补充剂，就可以治愈任何困扰人类的疾病。
这一时期，至少有两本名为《维生素D治疗》的书出版。一些与维生素D相关的书和新闻报道的标题中还会出现“革命”和“奇迹”等字眼。不少人越来越担心摄入的维生素不够。在《早安美国》的一期节目中，一位名为黛安娜·索耶的记者宣称有多达1亿美国人缺乏维生素D。节目中的嘉宾——奥兹医生则告诉观众，可以通过一个简单的血液测试来确定自己体内维生素D的水平。他表示，晒太阳是获取这种维生素最好的方式。但如果仍然不够，他建议可以服用鱼肝油或维生素D补充剂。
美国哈佛大学医学院的内分泌学家和流行病学家琼·曼森是一些大规模维生素D相关研究的首席研究员。她说，在很多名人和维生素生产公司的鼓动下，人们开始相信维生素D或许是一种“灵丹妙药”。含有维生素D的补充剂销量飙升，检测维生素D水平的人数也大幅上升。
但事实却并非如此。尽管成千上万项研究将维生素D水平低和多种疾病联系起来，但当科学家试图用维生素D来预防或治疗这些疾病时，这种“神奇”的补充剂却一败涂地。“如果人们提高体内维生素D的水平，生活就会变得更好”的想法，看起来就是一种幻想。与此同时，人们普遍缺乏维生素D的说法也变得站不住脚。事实证明，普遍缺乏维生素D这一观点最初是由一种误解引发的。对美国全国人口的抽样调查显示，绝大多数人体内都有足够的维生素D。
毫无疑问，维生素D在保持人体健康中发挥着重要的作用。它帮助人体吸收并存储钙和磷，这2种元素对骨骼的生长都至关重要。但是，除了少数群体（例如母乳喂养的婴儿和有特殊疾病的人），大多数人可能并不需要服用维生素D补充剂。维生素D被发现，而后被迅速推上神坛，但最终被打回原形，这一过程表明科学探索道路有时充满曲折。这也是一个具有警示性的故事，提醒人们不要自以为是地去理解科研成果。最重要的是，它显示出科学自我修正的特质，以及知识如何随着时间推移而逐渐完善。
阳光与获取维生素D
在人类历史的大部分时间里，人们主要通过晒太阳来获取维生素D。事实证明，人类在这一点上有一点像植物：可以通过类似光合作用的过程，利用紫外线获得人体所需要的物质。当户外的中波紫外线（UVB）照射人们的皮肤时，会引发连锁反应，它会将人皮肤中一种被称为甾醇的化合物，转化为一种维生素D前体。这个分子再经过几步反应，就会变成具有活性的维生素D。这种分子能促进肠道对钙的吸收，增加骨骼矿化。它还能增强免疫系统的功能，抑制人体内的炎症反应。而维生素D之所以具有这些功能，部分是因为它能影响炎症化合物的产生，抑制促炎细胞的形成。目前，一些研究人员正在研究维生素D是否可以阻止新冠病毒感染者出现严重的炎症反应。
在工业革命时期，空气中的烟雾和烟尘让天空昏暗，人体合成维生素D更加困难，在拥挤、烟雾笼罩的城市生活的儿童，佝偻病发病率明显增加。19世纪末，研究人员记录到佝偻病的流行率存在地理差异，并指出这可能与阳光有关。20世纪20年代，美国约翰·霍普金斯大学的生物化学家埃尔默·麦科勒姆在鱼肝油中发现并命名了维生素D。1928年，德国化学家阿道夫·奥多·莱因霍尔德·温道斯因发现人体如何利用阳光合成维生素D而获得诺贝尔化学奖。“维生素”一词由波兰科学家卡齐米尔·芬克创造，他将“vita”（在拉丁语中意为“生命”）和“amine”（氨基酸，构成生命的基础物质）相结合，创造了这个词语。将这种此前未知的物质称为“维生素”，无疑赋予了它一个有益的光环。《维生素狂热：维生素如何彻底改变我们对食物的看法》一书的作者凯瑟琳·普赖斯说，这个词创造了一种“安全和健康的氛围”。
麦科勒姆在美国威斯康星大学麦迪逊分校任职时，他的博士生哈里·斯廷博克发现通过用紫外线照射大鼠和它们的饲料，能制造维生素D。这一发现也促使人们开始制造维生素D强化食物。当植物、动物和真菌细胞被紫外线照射时，其中的甾醇化合物就会转化。例如，将鸡暴露在中波紫外线下，可以提高鸡肉和蛋黄中的维生素D含量。在现今的补充剂中，大多数维生素D都来自经过紫外线辐照的羊毛脂，这是一种从羊毛中提取的油脂。斯廷博克还发现，给奶牛喂食经过紫外线辐照的饲料，或将辐照过的脂肪提取物混合到牛奶中，都可以提高其中的维生素D水平。现如今，一些日常最常见的食物中也会使用羊毛脂来源的维生素，如营养强化牛奶和其他奶制品。
1936年，约瑟夫·施利茨酿酒公司推出了“阳光维生素D”啤酒。该公司的广告宣称喝含有阳光维生素D的施利茨啤酒有益健康。然而，啤酒并不是一种健康的饮品。美国塔夫茨医学中心的内分泌、糖尿病和代谢科主任阿纳斯塔西奥斯·皮塔斯说：“从演化学上看，通过皮肤合成算是获得维生素D的一种自然、适宜的方式。”事实证明，人们并不是需要很多的阳光才能获得足够的维生素D。2010年的一项研究指出，从4月至10月，生活在波士顿的人每天只需要将25%的皮肤暴露在阳光下3~8分钟，就可以获得足够的维生素D。当然，某些纬度的地区可能很难有这么多的阳光。
幸运的是，人的身体已经具备了应对这种变化的能力。皮塔斯说，人的肝脏和脂肪细胞会储存维生素D，以备未来所需。这意味着你并不需要每天都服用大剂量的维生素D补充剂。皮塔斯说，人体内储备的维生素D通常能维持10~12周左右，即使人们在冬天无法通过阳光获得大量的维生素D，肝脏仍然能维持体内的维生素D循环，帮助人体维持足够的钙、磷水平。他说，冬季人体内的维生素D下降是很正常的，但只有当人体内的维生素D水平很低时才需要引起注意。不过，随着一些研究显示，补充维生素D可能会降低心脏病、癌症、糖尿病和一系列其他疾病的风险，人们开始对额外补充维生素D更感兴趣。
更有力的研究
曼森说，问题之一在于，支持这个结论的证据大多来自观察性研究，这种类型的研究分析并不能显示因果关系，还可能会产生一些误导性的结论。这些观察性研究分析了维生素D水平和一些特定的健康问题之间的关联，并比较了有疾病和无疾病人群体内的维生素D水平。例如，弗雷明汉心脏研究中心一项发表于2008年的研究，对1700多名没有心血管疾病的人进行了约5年的跟踪调查，发现维生素D水平低的人患心脏病的风险更高。曼森说，这些研究结果激发了人们对维生素D的热情，随之而来的还有大量不实宣传。
糖尿病似乎也与人体内的维生素D水平有关。2010年发表的一项研究对挪威特罗姆瑟近6100人进行了为期11年的跟踪调查。研究发现，排除体重的影响后，人们的2型糖尿病发病率与血液中维生素D水平呈负相关，较高的维生素D水平也与更少的糖尿病病例相关。一项于2011年发表的类似研究对澳大利亚6500多人进行了为期5年的跟踪调查，发现维生素D水平最高的参与者患糖尿病的风险最低。
这些观察性研究都有一个根本的弱点：它们可以搭建维生素D和某种疾病之间的关联，但无法证明两者之间存在因果关系，或者即使其中存在因果关系，也无法确定两者孰因孰果。你可以试想一下：一个人拥有的财富和他们所开汽车的价格之间有很强的关联，但这并不意味着买一辆昂贵的车就会让你富有。
美国北卡罗来纳大学三角研究所循证实践中心的副主任利拉·卡瓦蒂说：“哪怕其中存在某种关联，也并不意味着我们调整血清中的维生素D水平，就能解决问题。”因为还有其他因素在发挥作用。例如，服用维生素D补充剂的人可能会更注重自己的健康，会做其他一些事情来保护自己免受疾病的侵袭，而那些健康状况不佳的人可能会花更少的时间待在户外，进而无法从阳光中获取维生素D。
约翰·霍普金斯大学公共卫生学院卫生服务与结果研究中心副主任约迪·西格尔表示，由于这些原因，随机对照试验一直被认为是最有力的医学证据。在随机对照试验中，研究人员招募一组参与者，并随机将他们分到不同的组别接受不同的治疗（试验药物或安慰剂）。这样的随机设计旨在显示实验组和安慰剂组之间的任何差异，更有可能是由于治疗干预，而不是其他变量引起的。
2009年，曼森和她的研究团队开始了迄今规模最大、影响最深远的维生素D随机试验——VITAL。这项研究跟踪了近26000名大体健康的成年人，他们被随机分配到接受2000个国际单位（IU，一些生物活性物质的药理计量单位，1IU=25ng维生素D3晶体）维生素D的实验组和安慰剂组，平均随访时间为5.3年。参与者中男女的比例几乎相等。这项研究旨在观察维生素D补充剂是否可以预防癌症或心血管疾病。
研究的结果令人震惊，维生素D不仅没有降低癌症或心脏病的发病率，而且试验还发现维生素D并不能预防跌倒，改善认知功能，减少心房颤动，减少偏头痛频率，改善卒中结局，减少年龄相关性黄斑变性，减轻膝关节疼痛和降低骨折风险。曼森说，维生素D不能降低骨折风险的结果，确实“让许多人大吃一惊”。
额外补充维生素D也不会降低患糖尿病的风险。在一项于2019年发表在《新英格兰医学杂志》上的试验中，皮塔斯和他的同事将2400多名有患糖尿病风险的人随机分组，让他们每天分别服用4000IU的维生素D或者安慰剂，2.5年后，每组中有相似数量的人患上糖尿病。
维生素D评估性研究（ViDA）是另一项随机性研究，该项目在新西兰共招募了5110名50岁～84岁之间的志愿者，并将他们随机分为两组。一组每月服用安慰剂，另一组每月服用200000IU的维生素D——这一剂量远远高于每日推荐的摄入量。研究发现，人体内的维生素D水平对患心血管疾病、急性呼吸道感染、非脊柱骨折、跌倒以及所有类型的癌症都没有明显影响。其他的一些试验发现，补充维生素D并不能降低死亡率或患浸润性癌症的风险。美国缅因州医学中心研究所的内分泌学家克利福德·罗森说，在2020年左右，这些研究结果以及VITAL的其他研究成果，开始让人们越来越怀疑维生素D的作用。
ViDA试验确实发现，那些在研究开始时缺乏维生素D的人适当补充维生素D，会有一定的益处。但是，如何准确定义“缺乏”呢？显然并不是像很多医生所认为的那样。一个广为流传的观念是，大部分美国人缺乏维生素D，不过曼森表示这和人们对10多年前美国医学研究所（IOM，现称美国国家医学院）设定的维生素D正常水平的“误解和误用”有关。
健康的维生素D水平
2011年，美国国家医学院召集了一个专家委员会，全面分析了当前所有维生素D和健康相关的研究。基于这些证据，该委员会得出结论：当血液中维生素D的水平达到12~16ng/ml（经过标准的维生素D血液检测）时，它在增强骨骼上的益处就到达了平台期。他们还发现，当血液中维生素D的浓度超过20ng/ml时，对健康没有任何益处。因此，他们将20ng/ml设定为建议值的上限，同时指出大多数人血液中维生素D浓度都正好处于16ng/ml。
根据参与美国国家健康和营养检查调查（NHANES）的研究人员收集的美国总人口维生素D水平测量结果，2011年大多数人的维生素D水平都在20ng/ml或以上。罗森表示，自那以后，美国普通人的维生素D水平实际上都有所上升，绝大多数人都处于医疗认可的合理范围内。他也是美国国家医学院委员会成员。
那么，普遍缺乏维生素D的观念是从何而来的呢？首先，一些医护人员错误地将20ng/ml解释为最低限度，而不是大多数人都处于良好水平的标志。曼森说，对此的错误理解是人们体内的维生素D水平需要超过20ng/ml，才能拥有良好的骨骼健康。
不过，其中的一些混乱还和另一个医学团体——美国内分泌学会有关。该学会在美国国家医学院发布标准的同时，发布了第二套指南。美国国家医学院主要是针对健康人群提出建议，而美国内分泌学会的指南针对的是临床医师，尤其是那些需要照顾有维生素D缺乏风险的病人的护理人员。美国内分泌学会指南的制定者参考的证据与美国国家医学院委员会基本相同，不过他们给出的结论是，低于20ng/ml都表示“缺乏”维生素D，并将21至29ng/ml的维生素D水平标记为“不足”。
美国弗吉尼亚大学医学院的内分泌学家和临床研究专家克里斯托弗·麦卡特尼表示，“不足”和“缺乏”这两个词语造成了“大量的混淆”。他补充说，美国内分泌学会的指南在很大程度上意味着每个人需要30ng/ml或更高的维生素D水平。
美国国家医学院的指南并不支持这一结论，因此该机构的委员会在2012年发表了一篇反驳性的论文。他们认为，美国内分泌学会的指南在某些方面的结论，包括对维生素D“不足”的定义，并没有充分的证据支持。例如，该学会的指南使用了2003年一项仅有34名参与者的研究来支持一个观点，即维生素D的水平高于30ng/ml有利于钙的吸收，与此同时忽略了一项包含300多人的研究。后一项研究发现，当维生素D的水平为8ng/ml时，人体对钙的吸收接近最大值。
迈克尔·霍利克是美国内分泌学会指南的第一作者，也是波士顿大学医学院的内分泌学家。他说，2010年的一项观察性研究证明了这个“不足”标准的合理性：研究发现大约1/4健康的成年男性有骨软化的迹象，这种症状和维生素D水平偏低有关。这项研究并没有发现维生素D水平在30ng/ml以上的人有这种骨骼问题，因此霍利克认为30ng/ml是最小推荐值。
美国内分泌学会目前正在更新这份指南，麦卡特尼担任了其中的方法学家。他说，新的指南将侧重于随机试验，而不是观察性试验，他们将谨慎地找出其中存在的证据缺口。美国内分泌学会委员会也正在努力避免受到外界的影响。麦卡特尼说：“如今，我们的利益冲突政策更加透明和严格。”霍利克是内分泌学会最初指南撰写小组的负责人，他主张补充大剂量的维生素D。虽然没有证据表明霍利克的判断受到一些商业关系的影响，但根据媒体调查，霍利克从多家参与维生素D补充剂制造和测试的公司获利至少10万美元。
霍利克因为支持维生素D促进健康的作用而出名，他还写了一本相关的书。他每天服用6000IU的维生素D，并建议患者每天至少服用2000~3000IU的维生素D。作为对照，美国国家医学院在2011年发布的一份报告计算出，人均的每日维生素D需求量为400IU。霍利克说，有关他的那些利益冲突“不属实”。他承认收到了工业界的资金，但表示大部分资金“与维生素D无关”。尽管如此，该领域的一些人认为霍利克对维生素D的宣传与他制定医学指南的工作相冲突。
很多直接面向消费者的检测公司在发布的信息中仍然声称，维生素D水平低于30ng/ml是不足的。在写这篇文章时，作者本人也在另一家检测公司检查了自己的维生素D水平，检测结果附带的参考范围是30~100ng/ml，这意味着低于30ng/ml是不足的。不过，进行检测的实验室备注了美国国家医学院的推荐值是20ng/ml。（我的数值是32.8ng/ml，我从来不服用补充剂，但每天都会进行户外锻炼，这样看来阳光真的有帮助。）
尽管很多主要医疗机构例如美国内分泌学会、美国国家医学院和美国预防服务工作组等，并不推荐进行维生素D检测，但美国每年进行的维生素D检测次数仍超过了1000万次。目前，有3个医学学会表示支持一项建议，即“不以人群为基础进行维生素D筛查”。
然而，检测仍在继续。一项发表于2020年的研究检查了美国弗吉尼亚州一个大型地区卫生系统中的医疗记录，发现该系统中约10%的患者接受了维生素D水平测试，尽管很多测试并没有根据患者的健康状况来进行。研究的作者、弗吉尼亚理工学院家庭和社区医学的助理教授米歇尔·罗克韦尔表示，其中75%的测试结果都是正常的，他同时也支持维生素D检测是不必要的这一观点。此外，一些被归类为异常的检测结果，按照美国国家医学院的标准，可能完全没问题。
考虑到VITAL试验规模之大，涉及范围之广，许多研究人员希望它能消除人们有关维生素D补充剂益处的假想。罗森说：“人们似乎对维生素D有一种虔诚的信仰。”罗森在《新英格兰医学杂志》上写了一篇社论，称VITAL研究给出了一个“决定性的结论”：大多数人可以停止服用维生素D补充剂。然而，他遭到了同事们的抵制，他们拒绝相信维生素D不是最初认为的灵丹妙药。“证据就在那里，”他说，“但人们并不想关注它。”
需要补充的人群
虽然大多数人不需要维生素D补充剂，但也有一些例外。由于母乳中维生素D的含量不足以满足婴儿的需求，因此美国儿科学会建议（部分或完全）母乳喂养的婴儿从出生的头几天开始，每天补充400IU的维生素D，可以让骨骼变得更加强壮。此外，该学会还表示，所有每天摄入维生素D强化配方奶粉或牛奶少于32盎司（约0.9升）的婴儿和儿童，都应该补充400IU的维生素D。克罗恩病、囊性纤维化、乳糜泻以及某些肝肾疾病都会导致维生素D缺乏，所以患这些疾病的人可能也需要维生素D补充剂。此外，需要住院治疗或接受过胃旁路手术的人也可能缺乏维生素D。
然而，一些典型的检测可能夸大了非洲血统人群的维生素D问题。标准的检测方法是测定血液循环中一种维生素D前体——25-羟基维生素D的水平，这种前体会与一种特定的蛋白质相结合。2013年一项发表于《新英格兰医学杂志》的研究发现，一些存在基因变异的人的血液循环中会有更多未和蛋白质结合的维生素D前体，而结合形式的维生素D前体会较少。因此，测试由于只关注人体内结合形式的维生素D，就会低估总体的维生素D水平。这项涉及2000多人的研究发现，根据标准的血液测试，黑人的维生素D水平会低于白人，然而这些黑人都拥有强壮的骨骼和良好的钙水平。
曼森提醒说，维生素D并不是越多越好。她说：“维生素D对健康至关重要，但我们只需要少量到适量的维生素D。”她没有劝阻人们每天补充高达2000IU的维生素D，但她并不推荐服用更多的补充剂，因为一些研究发现，补充过量的维生素D会增加跌倒的风险。曼森说，尽管关于维生素D的试验结果令人失望，但还需要进一步理解其中的很多东西。例如，VITAL试验表明，在较瘦或正常体重（体重指数为25或以下）的人群中，维生素D补充剂似乎可以降低患癌症、自身免疫性疾病以及癌症死亡的风险。不过，在体重较大的人群中，维生素D补充剂没有表现出来这些作用。曼森警告说，还需要进一步的研究来验证，目前结论只是来自VITAL试验中较小的子分析。身体脂肪过多可能会在某种程度上阻碍维生素D发挥效益。在癌症和自身免疫性疾病中，肥胖本身就是一种危险因素，其中的联系可能会很复杂。
皮塔斯仍然相信，对于糖尿病高危人群，维生素D可以起到预防作用。另外，一些临床试验和实验室研究表明，维生素D对免疫系统有积极的影响，可以抑制炎症。
曼森的研究小组目前正在进行两项随机试验，以测试维生素D是否有助于治疗新冠病毒感染。其中一项研究是关于大剂量维生素D是否可以减少新冠后遗症中的长期衰弱性疾病出现的概率。另一项试验则研究了每天摄入1000IU的维生素D是否可以降低患这种疾病的风险或总体症状的严重程度。
维生素具有一定的吸引力。罗森说，它们价格低廉，相对安全，销售人员会强调它们是“天然的”，在某种程度上，这会让人们认为它比药物更好。他表示，安慰剂效应是其中的一个潜在因素。维生素和疾病之间的关系比最初看起来要复杂和微妙得多，这提示了人们对科学的理解总是在不断演变。
（撰文：克里斯蒂·阿什万登（Christie Aschwanden） 翻译：赵建元）
（本版图文由《环球科学》杂志社供稿）