合成生物学：属于未来的“天工开物”

  二氧化碳人工合成淀粉、二氧化碳人工合成葡萄糖和脂肪酸、生物基尼龙替代化石基尼龙、高效生物合成人乳寡糖……今天，这些原料都可以在工业厂房里生产出来。这，就是合成生物技术。“随着科学与技术的发展，现在我们有能力对一个生命体进行重新设计、构建和合成，重新构建一个具有全新功能的生物体，这就是所谓的合成生物学。”在中国科学院深圳先进技术研究院副院长、深圳合成生物学创新研究院院长刘陈立看来，这是属于未来的“天工开物”。

微生物变身“超级工厂”

  “微生物酵母本来不干植物干的事，现在把它用合成生物学技术改造了，让它拥有了植物的生产能力，然后就可以用发酵的方式来生产了。”刘陈立告诉记者，“现在我们可以把二氧化碳变成葡萄糖分子，那么化学品材料、燃料也许都能走得通了。”

  “耕地资源不足，能否从占地球71%表面积的海洋中去获取粮食。”深圳理工大学（筹）合成生物学院讲席教授胡强说，“十三五”时期“蓝色粮仓”就被列入国家重点研发计划，但过去主要聚焦在经济养殖类水产物等。

  胡强也冒出一个想法，海洋上广泛分布的藻类，能否通过合成生物学技术对其进行开发？

  “藻类本身就能生成很多优质产品，我们希望通过改造，使其含量更高，产率更高，比如其中的功能性油脂，包括脂肪酸、EPA、DHA等，就可以通过合成生物学的方法把藻类的这些油脂含量提上去。”胡强告诉记者，还能通过基因编辑，赋予藻类更多“使命”，让它生产原本不生产的某一种或某一类化合物。

  我国是油料进口大国，可以通过合成生物技术让“油瓶子”里多装中国油吗？“我们把藻类当成生物基的原料，通过合成生物技术，就可以把藻类改造成类似石油、煤炭一样的能源。”胡强说。

  的确，随着合成生物技术的发展，目前已经有不少生物基材料实现了产业化。2021年，我国生物基材料产能1100万吨（不含生物燃料），约占全球的31%；产量700万吨，产值超过1500亿元，约占化工行业总产值的2%。

  生物基可降解塑料就是生物基材料的典型代表。

  由于化学合成塑料的污染严重，可降解聚酯塑料PBS成为近几年热门的新材料，而原料丁二酸产能的有限一直是其发展的瓶颈。中科院天津工业生物技术研究所研究员张学礼的2项专利“生产丁二酸的大肠杆菌基因工程菌及其构建方法与应用”和“提高丁二酸产量的重组菌及构建方法”，就为高效制备丁二酸提供了好办法——对大肠杆菌进行改造，利用发酵方法高效制备生物基丁二酸。

  与石化路线相比，生物基丁二酸的制备成本下降了近20%。现在，我们能在包装材料、一次性餐具及购物袋、婴儿纸尿裤、农地膜、纺织材料等多个领域看到生物基可降解塑料的身影，合成生物技术功不可没。

  在生命健康领域，合成生物学的应用也可圈可点。

  抗生素曾一度是致病菌的天敌。但由于抗生素的滥用，细菌产生耐药性的速度远高于新抗生素研发的速度，导致“超级耐药菌”出现。

  “2020年深圳人民医院一位患者，肺部感染了多重耐药的鲍曼不动杆菌，这意味着临床上常用的抗生素基本无效。但在采用噬菌体疗法并联合抗生素治疗后，患者体内感染的多重耐药菌被成功清除掉。

  事实上，噬菌体疗法并不是新鲜事。由于噬菌体会携带一些独立基因，可能带来一些副作用，加之其与细菌的复杂关系，导致传统的噬菌体疗法往往效果有限。

  为何这一临床试验能够取得成功？

  “我们用的是改造后的噬菌体。”中国科学院深圳先进院合成生物学研究所研究员马迎飞介绍，比如，针对噬菌体携带独立基因的问题，通过对噬菌体进行精简，去其糟粕取其精华；针对噬菌体治疗效果不是很高的问题，在噬菌体基因组上整合一些可以增强噬菌体杀菌活力的基因，赋予噬菌体更好的安全性和有效性。

  马迎飞非常看好合成生物学未来的发展，“我们常说21世纪是生物学的世纪，细分来说，其中合成生物学将会起到重要的推动及引领作用。”

“格物”到“造物”，这是奥秘所在

  合成生物学何以如此神奇呢？从“格物”到“造物”，这是合成生物学的奥秘所在。

  “传统的生命科学，它是自上而下的，我们叫格物致知。”刘陈立打了个比方，生命体的秘密藏在盒子里面，把盒子打开，一层一层打开的过程就是发现的过程，这是生命科学在做的事。“而合成生物是反过来的，是自下而上重建的，等于这个生命的秘密是人们自己放进去的，然后再把这个包裹一层一层裹起来，变成一个生命体，然后去看它能不能运转。”

  用工程的办法来做研究，是合成生物学的一大特性。

  “合成生物有工程属性，它是用工程学方法去改造生命体；但它又有科学属性，因为没人干过，工程改造完之后，我并不知道它能不能造出来，有科学的未知性。所以合成生物学也叫工程生物学。”刘陈立介绍，设计、构建、测试和学习是工程学研究的“套路”，“我们把这个‘套路’用在合成生物学上，就是希望能够用工程的方法创造更多可能”。

  而这离不开信息技术的助力。

  “真理往往是很简单的，可能就一句话，但如果要从万千数据里归纳出一句话，这需要很强大的学习能力，信息技术就可以大展身手了。”马迎飞表示，现在生命科学已经积累了相当多的数据，通过信息技术可以方便我们更快地对海量数据进行归纳总结，挖掘出最重要的生物学信息。

  “在前期，我们设计了很多基因的组合，把这些组合输入计算机，它会输出一些功能信息——这种组合到底能不能产青蒿素，这个基因到底表不表达……计算机给你建立了一种算法，有了这个算法，我们就知道怎样组装是正确的。”刘陈立向记者介绍。

  在信息技术的助力下，实现设计和生产流程的智能化、自动化，能大大促进合成生物研发效率的提升。“以前用酵母生产青蒿素，一个菌株需要十年十亿美元，如今只需要一年半到两年，并且研发费用可以降低90%左右。”中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员司同告诉记者。

  除了工程学和计算机信息科学外，合成生物学的发展，离不开生命科学、物理学、化学、数学、材料科学等多学科的融通汇聚。

  “活体胶水”是中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员钟超团队在材料合成生物学领域的一项研究成果。他表示，经过基因改造后的细菌可以变成“智能活体胶水”，这种胶水不仅有望实现海底输油管道的自动修复，在医药领域，这种“胶水”还能自发寻找出血位置并且封堵出血伤口。

  “材料合成生物学就是材料科学与合成生物学交叉碰撞的产物。”钟超介绍，大量的材料合成生物学研究正在将天然生命体系的动态特征有效整合到传统材料中，使其能够实现自适应、自愈合和自增殖等特点。

  化学同样与合成生物学有着密不可分的关系。

  尼龙是生活中常见的材料，但传统的化学合成方式会产生大量的温室气体，消耗大量的水和能源。如今，利用合成生物技术，能实现生物基尼龙的发酵合成，大大降低了能耗和污染。据中科院天津工业生物技术研究所统计，和石化路线相比，目前生物制造产品平均节能减排30％～50％，未来潜力将达到50％～70％。

  “通过对生物大分子及其内部构造的研究，化学为设计、改造与合成生命提供了工具包，而合成生物的发展也将促进化学向着绿色、高效的方向发展。”马迎飞说。

定性到定量，需要理性设计能力

  尽管有着丰富的应用场景，但作为一门新兴学科，合成生物学的发展，也存在着不少难题。

  “我们想要去改造和创造生命系统，但却缺乏理性设计、更高效构建的能力。”刘陈立打了个比方，“给你上千块积木，却没有图纸告诉你拼成什么样、怎么去拼。我们目前就缺少这样一张‘生命图纸’。”

  马迎飞对此表示认同：“我们现在仍然缺少这种理性设计的能力，所以要不断地去试错，不断去纠正之前设计的结果，然后通过设计、构建、测试、学习这一闭环来不断优化完善我们的设计。如果能够实现理性设计，即设计出来的东西就是我们想要的，这样可以大大加速合成生物学方面的一些进展。”

  “理性设计能力的缺乏，本质上是我们对生物体的复杂性缺少足够了解。”在马迎飞看来，由于生物系统的复杂性极高，基因线、基因网络之间的相互作用非常复杂，但现阶段人们了解得还不够多。

  那么，在目前条件下，该怎样获取“生命图纸”？这就要提到“生物铸造工厂”了。

  “生物铸造工厂”是生物设计与合成的自动化设施。2020年，深圳市光明区科学城建设启动和布局了“合成生物研究重大科技基础设施”（以下简称“大设施”）这一重大项目。据刘陈立介绍，现在生物实验、生物研究的一个问题就是标准不统一，不同实验室、不同人做出来的实验结果很难比较。大设施就是要解决这个问题，通过打造高质量、标准化的数据库，进而建立生命体大规模模型。

  “有了这个模型，就能为生命设计提供‘图纸’了。”刘陈立表示，未来20年，“从定性走向定量，增强理性设计能力”将是合成生物学重要的发展方向。

  设计的目的是为了应用。但要从实验室走向工厂，离不开适配的设备和工艺。

  胡强团队的研究之一，是利用合成生物学技术对海洋微藻进行改造。他表示，目前研究存在一个很大瓶颈，就是缺乏相适应的生产设备和工艺。

  经过改造的细胞会失掉很多原有功能，变得比较脆弱。“我们现有的生产方式有些原始、粗放，满足不了细胞生长的需要。”胡强告诉记者，目前这种泛化的市场工艺和设备，效率低、能耗高，制约着合成生物大规模应用。

  那么，怎样设计一个新的制造系统跟它适配，弥补细胞本身固有的不足，充分把它的优势表达出来？

  这就要提到生物制造。“其实，生物制造是一个载体，或者说是反应器、发酵罐，它可以把基因编辑改良后的细胞优势充分发挥出来，不足的地方还可以让生物反应器来弥补。”

  比如在藻类的合成生物学研究上，胡强建议“两条腿走路”，一方面，在目前比较好的微藻底盘细胞基础上，继续打造更好的工程藻株；另一方面，开发下一代的生物制造系统。

  “我们希望不管是在设备上还是工艺上都是颠覆性的。”胡强表示，“当我们既有很好的工程藻株，又有这种颠覆性的生物反应器，我相信一定会取得丰硕成果，可以说前景是非常广阔的。”

  （本报记者 崔兴毅 本报通讯员 蔡雨琪）