未来新药来自海洋吗

  【环球科学】

  在经历了漫长的6轮化疗周期后，75岁的慢性淋巴细胞白血病患者佩德罗（Pedro R.L.）终于迎来了他和家人都期盼已久的好消息：他体内的病灶被完全清除，癌症病情完全缓解了。然而不幸的是，他在恢复期感染了新冠病毒。2021年1月30日，他不得不住进基龙萨卢达马德里大学医院接受治疗。由于首次治疗失败，他在2月25日出现了严重肺炎。佩德罗的主治医生巴勃罗·吉萨多（Pablo Guisado）提议他尝试一款强效的抗病毒药物普立肽（Plitidepsin）。当时，这款药物正处于3期临床试验阶段，主要用于治疗因新冠肺炎而住院的患者。

壹 神秘海域

  几乎没有制药人员能猜到普立肽来源的地方——荒凉的埃斯韦德拉岛周围的海底。埃斯韦德拉岛是西班牙伊维萨岛（Ibiza）西南海岸附近的一个岩石岛，据说这座岛屿是古希腊诗人荷马创作《奥德赛》中海妖之歌的灵感来源。早在1988年，西班牙马尔制药公司（PharmaMar，总部位于马德里）组织了一支科考队考察这个传说中的遗址。在此期间，科学家在潜水时经过了一个全是紫色珊瑚和红海扇的珊瑚礁群，无意间从一个36米深的岩石斜坡上拖出了一种看上去平平无奇的无脊椎动物。它看上去像是一团被丢弃的面巾纸，但实际上是一种半透明的淡黄色被囊动物，名为白色海鞘（Aplidium albicans）。

  被囊动物会利用圆筒状的身体不停地吸入海水再排出，以此来过滤海水并捕食其中的浮游生物。这个过程引起了研究人员的兴趣，因为被囊动物在吸入食物的同时，会不可避免地吸入病毒等病原体，要想抵抗这些致病原的危害，就必须拥有强大的化学防御能力。因为这一特性，它们或能成为一些潜在药物的来源。

  1990年，马尔制药公司从白色海鞘样本中分离出了一种具有抗癌和抗病毒活性的化合物。鉴于当时抗肿瘤药物在市场上能获得更大的利益，马尔制药公司便将这种化合物投到了抗肿瘤方向。经过数十年的研究和试验后，终于澳大利亚药品管理局（TGA）在2018年批准普立肽用于治疗多发性骨髓瘤。

  迄今，全球已有21种来源于海洋的药物获批上市，其中大部分都分离自无脊椎动物。比如，治疗肉瘤、卵巢癌的药物曲贝替定（Yondelis，分子混合物药物）和治疗小细胞肺癌的药物鲁比卡丁（Zepzelca）均分离自吸附在红树林水下树根上的被囊动物——加勒比海鞘（Ecteinascidia turbinata，又称红树海鞘）。治疗晚期乳腺癌的上市药物甲磺酸艾立布林（Halaven）来自日本南部潮汐池岩石上的一种黑色海绵——冈田软海绵（Halichondria okadai）。此外，慢性止疼药齐考诺肽（Prialt）来源于僧袍芋螺（Conus magus）分泌的毒液肽。

  除了上述的海洋生物外，珊瑚和海蛞蝓、海洋蠕虫等软体动物也能产生一些具有潜在药用价值的化合物。美国康奈尔大学（Cornell University）的海洋生态学家德鲁·哈维尔（Drew Harvell）解释道：“在过去的6亿年里，这些无脊椎动物一直生活在富含微生物的海水中——这就像我们培养生物所用的培养基。”每升海水平均约含有10亿种细菌和100亿种病毒，这也是为什么海洋生物需要强大的防御力。最初，科学家认为大多数的防御性化合物是海洋无脊椎动物在演化中形成的。但经过几十年的研究，科学家才发现大部分化合物是由那些与动物共生的微生物产生。例如，去年美国佐治亚理工学院（Georgia Institute of Technology）科学家萨马尔·阿卜杜勒-拉赫曼（Samar Abdel Rrahman）领导的团队研究了5种来自红海的海蛞蝓，发现了其中真正产生抗细菌、抗真菌和抗癌物质的细菌。

  几十年来，从事新药研发的科学家把大部分的注意力都放在了陆地生物上，很大程度上是因为陆地生物为人所熟知且更容易获得。而现在，他们普遍认识到，海洋中的微生物不仅创造了海洋中丰富的生物多样性，而且最有可能是海洋药物的来源。目前，有23种新药正处于临床试验阶段，其中16种都来自海洋中的微生物，另外4种来自无脊椎动物（可能也要归功于与其共生的微生物）。近年来，科学家从海洋微生物中分离出数千种具有药用潜力的化合物，化合物的多样性也反映出了海洋生态环境的多样性。哈维尔说：“在陆地上，微生物很容易缺水，因此很难维持体液的平衡。相对而言，海洋是一个更包容、更易生存的环境。”

  目前绝大多数获批的海洋药物都经历了长达数十年的研发过程，一部分是因为研发的资金不足，另一部分则是因为分离、测试和生产大量的新型化合物需要耗费时间。值得庆幸的是，随着基因组学、化学和计算机技术的迅猛发展，科学家从海洋中寻找人类的“救命药”时，也变得更有针对性且更高效了。

贰 基因靶标

  1989年，美国斯克里普斯海洋研究所的科学家保罗·詹森（Paul Jensen）将巴哈马海底的沉积物带回了实验室，希望从中找到具有医疗价值的细菌。这一过程并不容易。他面临的第一个挑战就是在实验室环境中培养这些海洋细菌。但即使是在最理想的情况下，他也只能做到近似海洋环境。即便一些微生物生长出来了，由于无法给予它们原有的海洋环境刺激，詹森也只能默默祈祷这些微生物能产生几种分子，即便这几种分子对于它们庞大的“武器库”而言显得微乎其微。

  尽管困难重重，但詹森还是发现了其中的热带沙孢菌（Salinispora tropica）能产生一种新的抗癌化合物。目前，利用这种化合物治疗胶质母细胞瘤的3期临床试验刚刚结束，正在等待美国食品和药品管理局（FDA）审批，其商品名为马里佐米（Marizomib）。马里佐米是一个十分典型的例子，证实了海洋细菌具有产生大量新药的潜力，但这一过程也耗费了30多年的时间。因此，包括詹森在内的科学家开始寻找更好的研究方法来开发海洋药物。

  21世纪初，基因组学的出现改变了他们的研究思路。随着第一批海洋微生物（包括热带沙孢菌）的全基因组序列公布，科学家发现一些微生物的基因组中含有可编码几十个化合物的基因簇，这意味着这些微生物还可以产生更多种化合物，即便在实验室培养时，它们只产生了少量的化合物。短短几年内，宏基因组学技术（Metagenomics，对样本中的整个生物群落进行DNA测序）又揭示了海洋微生物还有更多未被挖掘的潜力。此后，科学家开始从还没有在实验室培养过的微生物中寻找编码化合物的基因簇。

  目前，詹森正在试图直接寻找最终的化合物分子，而不是能产生它们的微生物。在过去一年中，他研究团队的多位博士后先后前往智利圣地亚哥的洛马角半岛附近的海草床，在其中放入一些由树脂构成的微珠，以此来吸附海水中的有机分子，再将这些微珠带回实验室。詹森会分析这些收集的样本，尝试从中找到能在生物体中发挥作用的化合物。

  目前，他已经有了新的发现，找到了一种具有不寻常碳骨架的化合物，其中包含一些能作用于酶的分子基团。这些基团就像是“子弹上的弹头一样”能发挥关键作用，而且这种结构新颖的化合物发挥作用的方式可能与现有药物完全不同。詹森预测说：“我认为它或许可以杀死细胞。但现在，我们还希望能了解它潜在的作用靶点。”

  有了化学结构后，他还需要将化合物和产生它的微生物及基因相匹配。借助于强大的计算工具，科学家已经能将庞大的海洋微生物基因组库和具有生物活性的化合物库之间关联起来了，并以此高效地连接基因和化合物。苏格兰斯特拉斯克莱德大学（University of Strathclyde）的海洋微生物化学家凯瑟琳·邓肯（Katherine Duncan）是这种研究方法的先驱，她将其称为基于结构的基因组挖掘，而这项技术最近才真正落地。邓肯说：“此前，我们并没有工具来比较如此庞大的数据集。”

  邓肯正在应用这项技术分析来自南极洲4000至4500米深的海底深色沉积物岩心样本，初步的结果让人十分惊喜：样本中至少包含2种新的海洋细菌——深海假诺卡氏菌（Pseudonocardia abyssalis）和海洋假诺卡氏菌（Pseudonocardia oceani），且都能产生抗菌物质。在陆地上，假诺卡氏菌属中的其他细菌主要与携带有真菌的蚂蚁共生，能产生抗细菌和抗真菌分子，以此来阻止病原体入侵蚂蚁的真菌花园。因此，不难想象它们的海洋表亲也可以产生抗感染的化合物。

  目前像邓肯和詹森这样的科学家面临的最大挑战之一是选出各种新发现中最值得关注的化合物。德国图宾根大学（University of Tubingen）的微生物学家娜丁·齐默特（Nadine Ziemert）开发了一种工具，可以帮助研究人员更有针对性地挖掘生物的基因组，寻找抗性基因。任何一种生物在产生有毒的分子时，一定会产生某种机制来保护自己免受这种分子的伤害，而这一机制通常是修饰毒素作用的细胞靶点，避免毒素攻击细胞。

  齐默特开发的工具名为ARTS（Antibiotic Resistant Target Seeker，抗生素耐药靶标搜寻器）。在这个工具的帮助下，研究人员能访问含有10000多个细菌基因组的数据库，上传基因组，搜索与特定细胞功能相关的一些抗性基因。随着研究人员加速测出和上传微生物的基因组序列，尤其是那些极端和未充分探索的环境中的微生物，这些都将不断地壮大数据库，增加数据库的价值。美国初创生物技术公司HexagonBio看到ARTS广阔的发展前景后，也建立了一个类似的工具来挖掘真菌基因组，寻找有应用前景的化合物。

叁 新型抗生素

  近年来，靶向基因组挖掘迎来了黄金时期。新冠肺炎疫情暴发后，科学家充分认识到需要构建一个更丰富的药物库来更高效地治疗各种新兴的传染病。当然，我们也迫切需要开发一些新药来治疗现有的疾病。随着微生物对抗生素的耐药性逐渐增强，我们在治疗许多由细菌感染引发的疾病（例如肺炎、肺结核、淋病、血液中毒和各种食源性疾病等）时，将会面临更多的困难，甚至会遭遇无药可用的局面。目前，各国公共卫生部门的官员都普遍认为抗生素耐药是人类正面临的最大健康威胁之一。

  人类生产的几乎所有抗生素都来源于陆地微生物，因此很显然，研究力度严重不足的海洋微生物拥有巨大的潜力来应对这场危机。澳大利亚悉尼大学（University of Sydney）的化学家理查德·佩恩（Richard Payne）提到海洋微生物对结核病（由结核分枝杆菌引起）的治疗能力时，表现得尤为激动。他说：“在过去的10年里，结核病一直是传染病中最大的杀手。但当我们把所有精力都用于治疗新冠肺炎时，在结核病的控制上却落后了。”目前，我们迫切需要一种新的抗生素，它在结核分枝杆菌上靶向的蛋白质需要不同于过去的抗结核药物。

  佩恩在韩国济州岛的新阳海滩（Shinyang Beach on Jeju Island）找到的细菌，正好能满足这一要求。新阳海滩是一个马蹄形的白沙滩，以帆船和冲浪胜地而闻名。佩恩也是在这里找到了化合物Ohmyungsamycin A，它作用于结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）后能使其无法正确地处理废弃的蛋白质，从而杀死细菌。基于这一化合物，佩恩制造出了一系列结构略微不同且可以大量生产的类似物。其中一种化合物的活性非常强，可以在3天内完全清除实验室中培养的结核菌菌落，对感染了结核分枝杆菌的斑马鱼也有效果。目前相关的小鼠实验正在进行中。

  近几十年来，由于抗生素药物的售价很低，很多制药公司缺乏研发新型抗生素的经济动力，因此寻找和开发抗生素的工作几乎完全落在了学术界的肩上。同样的情况也存在于很多被忽视的热带疾病中，包括疟疾等。2012年，美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）的化学家威廉·格威克（William Gerwick）在荷兰库拉索岛港口一条船的系泊缆绳上采集了一簇蓝细菌，并从中分离出一种名为卡霉素B（carmaphycin B）的化合物。随后，他通过化学方法合成了一系列卡霉素B的化学类似物，并检测了它们对癌细胞的抑制作用。这种研究方法在前沿研究中十分常见。

  然而，这些药物的效果并不显著，随后格威克将注意力转移到了其他研究上。近期，他的一位同事建议在疟疾寄生虫中测试下这些类似物的效果，实验结果让他们十分惊讶。格威克说：“其中一种化合物对疟疾的治疗效果非常好，而且它对人体细胞没有毒性。”

  现在格威克已经有资金将卡霉素B开发成一种新的抗疟疾药物。无论它最终是否会获批上市，这个发现都在提示我们，在那些已经发现的、成千上万种具有生物活性的海洋化合物中，仍然蕴藏着巨大的可能性。

  在科学家看来，卡霉素B的发现也显示出，仅仅通过提高研究技术并不能带来新的药物，机缘巧合下的新发现以及深入研究这种发现的意愿，往往才是最重要的。比如，从小船的缆绳上收集到的蓝细菌。当时格威克的学生约肖娜·农纳里（Joshawna Nunnery）原本计划去其他地方潜水，但是由于实验室的同事和潜水同伴都感染了登革热，她不得不取消潜水计划，转而在研究站附近浮潜，这才收集到了那些关键的蓝细菌。

  随着在海洋勘探方面的投资增加，这类可以让科学家触及的偶然性机会也在增加。佛克号（Falkor）是澳大利亚施密特海洋研究所（Schmidt Ocean Institute）的一艘科考船。在佛克号最近一次前往太平洋中部的菲尼克斯群岛（Phoenix Islands）考察时，哈佛大学的博士生安娜·高蒂尔（Anna Gauthier）也登上了这艘船，成为首批在这些岛屿周围采集深海细菌的科学家之一。高蒂尔计划在考察期间直接培养从海中捞出的细菌，以便开展免疫反应实验，而不是将细菌立即冻存起来——这是此前的常规操作。

  这种研究方法还有一个意想不到的好处：相比于在实验室复苏细菌标本的传统方法，这样培养的微生物的存活率会显著上升。她培养的细菌中有80%是哺乳动物通常不会接触到的细菌，因此无法激发哺乳动物细胞的免疫反应。这一发现目前还远远无法推动医学进步，但在免疫治疗和疫苗开发方面，已经显示出了极大的应用潜力。

  在看到这些新型“救命药”的广阔前景后，邓肯等科学家也有了巨大的动力来应对不断加剧的公共卫生危机。“我认识的一些患者一直在使用一线抗生素药物，但仍然产生了耐药性”，邓肯说道，“我的祖母正是因此而死于败血症。每个人可能或多或少都遇到过这样不幸的事。”

  邓肯希望在未来十年内这样的情况可以有所改变。她感叹道：“海洋中还有非常丰富的资源有待挖掘。”下一个类似普立肽的药物可能就来自海洋，而此时它可能正在实验室被研究。

  （撰稿 斯蒂芬妮·斯通（Stephanie Stone） 编译 黄蕊）