佑护人类健康的中国智慧

  4月25日是世界防治疟疾日，恰逢青蒿素问世50周年。

  曾经，人们谈“疟”色变，有数字显示，在青蒿素被发现前，全世界每年约有4亿人次感染疟疾，至少有100万人死于该病。

  1972年，中国科研人员成功提取出青蒿素并研发成药物治疗疟疾。时至今日，青蒿素仍是全球抗疟利器，以青蒿素类药物为主的联合疗法仍是当下治疗疟疾的最有效手段。据世界卫生组织不完全统计，青蒿素在全球特别是发展中国家已挽救数百万人的生命，每年治疗患者上亿人。世卫组织全球疟疾项目主任佩德罗·阿隆索说：“屠呦呦团队开展的抗疟科研工作具有卓越性，贡献不可估量。”

1.研发，与时间赛跑

  我国消除疟疾，是一项了不起的壮举。

  这也是我国继天花、脊髓灰质炎、丝虫病、新生儿破伤风之后消除的又一个重大传染病，它们都曾夺去无数人的生命，或者留下终身残疾。日前，记者走进中国中医科学院“屠呦呦研究员工作室”，翔实的文字、图片，珍贵的实物和视频资料，展示了举国上下攻坚克难、研发抗疟药物青蒿素的艰辛历程。

  20世纪60年代，屠呦呦接受国家“523”抗疟药物研究的艰巨任务，被任命为中医研究院中药抗疟科研组组长。她从本草研究入手，编撰了载有640种药物的《疟疾单秘验方集》等资料，并先后进行300余次筛选实验，确定了以中药青蒿为主的研究方向。在中医古籍《肘后备急方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”治疗寒热诸疟的启迪下，屠呦呦创建了低温提取青蒿抗疟有效部位的方法。1971年10月4日获得了对鼠疟原虫抑制率达100％的青蒿乙醚中性提取物，这是青蒿素发现史上最为关键的一步。

  临床前试验时，个别动物的病理切片中发现了疑似毒副作用。到底是动物本身存在问题，还是药物所致？搞毒理、药理实验的同事坚持只有进行后续动物试验、确保安全后才能上临床。

  为不错过当年的临床观察季节，屠呦呦向领导提交了志愿试药报告，并郑重提出：“我是组长，我有责任第一个试药！”

  1972年7月，屠呦呦等3位科研人员一起住进北京东直门医院，成为首批人体试验的志愿者。经过一周的试药观察，未发现该提取物对人体有明显毒副作用。

  当年8至10月，屠呦呦亲自带上样品，赶赴海南昌江疟疾高发区，顶着烈日跋山涉水，在病人身上试验，完成了21例临床抗疟疗效观察，效果令人满意。

  1972年11月8日，屠呦呦课题组提纯得到抗疟有效单体——青蒿素。1986年，卫生部中医研究院中药研究所获得自我国新药审批办法实施以来的首个一类新药的《新药证书》[(86)卫药证字X-01号]——青蒿素。

  4月25日，在青蒿素问世50周年暨助力共建人类卫生健康共同体国际论坛发表视频致辞时，屠呦呦说，作为医药工作者，防控传染病是义不容辞的责任与担当。从每年报告3000万病例到现在的零病例，无论是药物研发还是技术推广，中国抗疟的成功经验为推动完善全球公共卫生体系、共建人类卫生健康共同体贡献中国智慧和方案。

2.研究，仍在继续

  历经半个世纪，青蒿素对全球疟疾防治功不可没，但其治疗疟疾的深层机制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗药性，是屠呦呦一直关心的问题，也是全球抗疟面临的最大挑战。

  正是在这种精神的感召下，屠呦呦和团队成员一直在努力。“我们一直在做的工作就是找出青蒿素作用机理，破解其耐药性，以及如何扩大青蒿素类药物的适应证。”屠呦呦同事、中国中医科学院中药研究所研究员廖福龙说。

  欣喜的是，2019年6月17日，屠呦呦团队对外公布，其青蒿素抗药性研究取得阶段性进展。屠呦呦团队成员、中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚，采用化学生物学方法，研究血红素激活青蒿素的过程，发现激活的青蒿素可与疟原虫的100多种蛋白以共价键结合并使之烷基化，破坏疟原虫的诸多生命过程，从而杀死疟原虫。这个血红素激活的多靶点学说已得到国际抗疟学界的认同，对揭示青蒿素抗疟的深层机理、耐药现象并促进更有效的临床用药等意义重大。

  在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面获得进展后，团队提出了新的治疗应对方案：一是适当延长用药时间，由三天疗法增至五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。

  据了解，在治疗红斑狼疮方面，双氢青蒿素对治疗具有高变异性的红斑狼疮效果独特。“在昆药集团主持下，目前正在开展二期临床试验，预计9月份可以揭盲。”廖福龙说，此前试验表明，青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势。但双氢青蒿素治疗红斑狼疮的作用机理，还有待进一步研究。

  “我们近些年一直在围绕青蒿素作用机理、抗药性问题，以及如何扩大青蒿素类药物的适应证等方面展开研究。”廖福龙说，“我们还针对常见于非洲地区的恶性疟的治疗进行了深入的机理研究。”

3.发展，无限可能

  “屠老师年岁已高，不能时时来现场办公，但每月都会听我们汇报最新研究进展，遇到重大科研方向性问题也会到家中面对面沟通。”廖福龙20世纪90年代加入屠呦呦研究团队，他告诉记者，“现在和屠老师聊天，她最感兴趣的还是青蒿素研究。”

  对此，屠呦呦的学术秘书袁亚男有着更深的感受。她向记者讲了两个故事。一是去年6月，世卫组织宣布中国通过消除疟疾认证，得知这一消息后，屠呦呦先是特别高兴，紧接着就问，还有哪些国家没有消除疟疾？面对这些国家，我们又能做些什么？二是2020年初，新冠肺炎疫情暴发后，屠呦呦主动给中药研究所打去电话，询问青蒿素、中医药在抗击疫情方面有没有可以发挥作用的地方，让大家主动思考研究。

  “屠老师经常强调，从青蒿到青蒿素的研发过程只是中医药创新的一种途径，中医药的传承和发展还有多种途径和可能性。”廖福龙说，更好地发挥中医药的优势和作用，为全球疟疾防治、人类健康作出贡献，仍然是科研人员不断努力的方向。

  “中药是一个复杂的作用体系，烦琐的提取流程、复杂的作用机制、系统的作用靶点、精细的药物筛选都需要高通量的智能化设备支撑。”中国中医科学院医学实验中心主任杨洪军说，中药是天然的药物分子宝库，屠呦呦老师从青蒿中提取发现的青蒿素造福了全人类，通过自动化设备实现智能替代人工，可极大提高药物筛选的效率。

  采访中，记者了解到，作为中国中医领域最大的研究机构，中国中医科学院已初步构建符合中医药学科发展规律的科技创新体系。据介绍，中国中医科学院成立了科技创新工程办公室，二级院所相应形成了科技创新工程办公室，并分学科落实各项科研任务，形成了“中医科学院—二级院所—学科”科技创新工程组织体系，并在项目实施中加强科学研究的“最先一公里”和“最后一公里”，在科研成果的凝练和转化上下功夫。

  “不仅仅是青蒿素，医学实验中心依托中医药防治重大疾病基础研究北京市重点实验室，围绕中药新药发现、中成药复杂作用解析，重点开展中药药效物质基础全景化分析、靶标-网络精细化调控、多维效应体系化整合研究。”杨洪军说。

  “聚焦中医药学术前沿和热点问题，布局原创性中医药理论研究。”杨洪军说，中国中医科学院正在积极实施科技创新工程项目，聚焦中医药人工智能、抗生素耐药等问题，研发底层技术，打造多学科交叉融合的公共平台和创新单元。

  现代中医药设备日新月异，研究手段也有了巨大的变化，但从青蒿素的发现应用，再到青蒿素的精神传承，国家需求始终是屠呦呦及其团队的追求。正如屠呦呦本人所言：“中国医药是一个伟大宝库，青蒿素正是从这一宝库中发掘出来的。未来我们要把青蒿素研发做透，把论文变成药，让药治得了病，让青蒿素更好地造福人类。”

  （本报北京4月25日电 本报记者 田雅婷 崔兴毅）