“非药物疗法”治疗耐药性肿瘤

  【科技前沿】

  “自组装”是化学分子自动形成纳米材料的一个过程。通过设计由几个氨基酸分子构成的短肽，使其在活细胞内进行自组装，就可以阻断细胞中的一种细胞器——微管的形成，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的；同时，该过程还可以干扰素有细胞“能量工厂”之称的另外一种细胞器——线粒体的功能。通过上述“阻断微管抑制肿瘤增殖、限供能量促进细胞凋亡”的方式，就可以有效治疗耐药肿瘤。这种双管齐下的“非药物疗法”为临床晚期肿瘤和耐药性肿瘤的治疗提供了新思路。日前，同济大学杜建忠、范震团队的这一研究成果发表于国际顶级期刊《美国化学会志》。

  化疗是治疗肿瘤的主要方法之一，但也容易诱发肿瘤耐药性，从而导致“无药可治”。因此，开展针对耐药肿瘤的“非药物疗法”研究具有重要的临床价值和社会意义。

  微管是由微管蛋白构成的一种重要的细胞骨架，在动物细胞有丝分裂DNA合成后期（G2期）参与中心体的形成。在肿瘤细胞分裂间期（M期），中心体会引导细胞分裂，即意味着肿瘤扩增。因此，抑制微管的形成就可能抑制肿瘤扩增。另外，线粒体作为细胞能量代谢的主要场所，不仅影响细胞分裂，其功能紊乱时还会诱导细胞凋亡，继而抑制耐药肿瘤。

  目前，医学上主要采用化疗药来抑制微管的形成并干扰线粒体功能。然而，患者难以承受因反复、长期使用化疗药而导致的高系统性毒性。由此产生了一个具有挑战性的科学问题：如何通过“非药物疗法”来抑制肿瘤细胞中微管的形成并导致线粒体功能紊乱，治疗耐药肿瘤？

  针对该问题，研究团队设想，是否可以合成一种无毒的短肽，使其在细胞内自组装形成纳米颗粒，以干扰微管蛋白聚合的方式调控细胞周期（G2/M）并干扰线粒体功能，进而治疗耐药肿瘤？

  团队提出了“阻断微管抑增殖、限供能量促凋亡”的“非药物疗法”，并以耐药黑色素瘤为肿瘤模型开展研究。研究人员向耐药黑色素瘤细胞中引入一种由三个氨基酸构成的短肽，其在细胞内通过酶促自组装形成了纳米颗粒。研究发现，将纳米颗粒与微管蛋白共孵育后，可有效抑制微管蛋白聚合。

  在经过“非药物疗法”治疗后，耐药肿瘤细胞内的微管形成受到了有效抑制，使得细胞不能无限分裂；同时，线粒体功能紊乱也诱导了凋亡因子的过表达，促进了耐药肿瘤细胞的凋亡，这样就“双管齐下”地逆转了肿瘤耐药性，并实现了耐药肿瘤的有效治疗。

  体内实验进一步证明了“非药物疗法”可有效逆转肿瘤耐药性。在黑色素瘤周注射短肽后，肿瘤体积相比对照组减少了87.4%。同时，与化疗药物治疗组相比，“非药物疗法”能有效减少或避免毒性。

  同济大学高分子材料系博士生孙敏为论文的第一作者，杜建忠教授和范震研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金面上项目等资助。

  （本报记者 孟歆迪）