减肥手术：探索肠脑关联

    【环球科技】   

    对于特雷莎（Teresa）来说，第一盘炒鸡蛋，是一项非同寻常的实验。时年41岁的特雷莎是斯坦福大学医学中心的一名护理协调员。手术之后的几天里她毫无食欲，在医生的要求下才吃了点流食。不过，当她胃口恢复以后，她与食物之间的关系似乎有了某种本质上的变化。

    这让人们不得不思考，减肥手术改变的仅仅是胃吗？它是否可以重新设置肠道与大脑的关联？

1.减肥与缩小的胃

    这盘鸡蛋是特雷莎4个星期以来吃的第一份固体食物。简单、松软而柔嫩的鸡蛋让她惊喜。她没想到，这一顿会吃得如此满意。对甜食和重盐食物的欲望没有了。薯条和甜点是她过去的钟爱之物，现在已经对她不具诱惑力。她恢复了吃东西的欲望，却生平头一回，感觉“吃得对”变得那么容易。

    特雷莎做的是袖状胃切除术，属于一种减肥手术，通过改造胃和肠道来促进减肥。然而，2012年的这场手术不光让特雷莎减掉了体重，更让她惊奇的后果是，她对食物的渴求感发生了根本转变。

    特雷莎从小就深受体重困扰。后来为了怀孕，她接受了数年的激素治疗，治疗过程和怀孕本身都让她的体重问题变得更糟。“不知不觉间，我已经270磅（近122.5公斤）了。”特雷莎回忆道，“我什么都试过，各种各样的饮食疗法，大量的运动，可体重就是减不下来。”由于体重过大，照顾孩子也变得很困难。“我走路跟不上我儿子。”她说。

    袖状胃切除术可以把胃的体积从一个足球那么大缩减到一根香蕉那么大，差不多只有原来的15%。一年之后，连续十个多月吃得更少也更健康的特雷莎减到了150磅（68公斤）。“这对我来说已经很瘦了，”她说，“而那场手术真正改变的是我吃东西的方式。”

    自从20世纪60年代开始引入这种技术后，医生们一直把减肥手术看作是一种机械修正。道理很简单：胃变小了，于是装不下也处理不了太多食物。患者很容易吃饱，吃得少了，减肥就成功了。

    这只说对了一部分。科学家现在知道，实际情况没有那么简单。特雷莎体重减少很有可能是因为她的肠道与脑之间的沟通发生了巨变。手术间接促成了新的神经连接，改变了她对食物的想法和欲望。

    最近的科学研究揭示，肠和脑之间有复杂的对话，机械力、激素、胆汁，甚至是肠道内的微生物，都与错综复杂的神经回路有相互作用，而肠脑对话调节着我们的食欲、代谢和体重。科学家发现，这一整套系统会受到减肥手术的影响，或许还会被减肥手术改变。通过分析这一转变过程，研究人员正在逐渐了解肠脑间的复杂相互作用如何决定我们的饮食习惯、对食物的渴求感，以及饥饿时对热量的疯狂追求。这个方向的研究还有可能发现新的减肥靶点，比如微生物，甚至脑部本身，从而让有风险的外科手术退出历史舞台。

2.肠与脑的对话

    我们每个人都对肠脑互动的生理影响有切身体会：恋爱的时候紧张得胃抽搐，发言之前肚子咕噜作响。这些表现都是脑部通过激素和神经信号向胃肠道发出指令造成的结果。

    反过来，肠道也会向脑部发出信号。事实上，肠神经贯穿整个腹部，被通俗地称为“第二大脑”。这个神经网络管理食物的消化，并控制食物在近10米长的胃肠道内推进。肠神经通过迷走神经直接与大脑交流，后者连接着大脑与多个主要器官。

    食欲受两条主要的肠—脑通路调节。两条通路都与大脑中间一个叫作下丘脑的结构有关。这个小小的脑区是激素生产中心，监测着数不清的生理过程。第一条通路在空腹时启用。胃分泌一种叫作胃饥饿素（ghrelin）的激素，刺激下丘脑中的弓状核。然后，弓状核释放神经肽Y，这种神经递质可以刺激大脑外层褶皱（也就是大脑皮层）中的食欲中枢，驱使我们寻找食物。而大脑预期我们将会进食，就会通过迷走神经向胃发出信号，使之做好消化的准备。“当我们看到、闻到或是想到食物时，这个过程就会发生。”梅奥诊所的胃肠病学家、肥胖症专家安德斯·阿科斯塔·卡德纳斯（Andres Acosta Cardenas）说，“大脑在为身体做好吃饭的准备。”

    第二条肠—脑通路是抑制食欲的。我们进食时，脂肪组织、胰腺和胃肠道会分泌另外几种激素，例如瘦素（leptin）和胰岛素（insulin）。这些激素各自在消化和代谢中发挥多种作用。它们合力向下丘脑的另一个区域发出信号，表明已经吃饱。于是，大脑让我们停止进食。

    想吃，吃饱，就这样不断循环。不过，饥饿通路还与其他一些脑区有相互作用，例如与情绪有关的杏仁核，以及大脑的记忆中心海马区。正因为如此，在英语中直觉虽然写作“肠感觉”（gut feeling），但更多是受情绪驱动，而“安慰食物”之所以能抚慰我们，是因为它们勾起了我们对小时候家里味道的回忆，而不是因为填饱了肚子。更高级的思维过程让食物有了更丰富的内涵。吃是一种文化。正如剧作家萧伯纳（George Bernard Shaw）所言：“世间最诚挚的爱莫过于对食物的爱。”

    此外，吃饭还能给我们带来享乐型的快感。进食会启动脑的奖赏环路，促使我们在满足能量需求之外为追求愉悦而吃。很多科学家认为，就是肠—脑轴的这股力量助长了肥胖症。

    神经影像方面的研究工作进一步证实，食物在很大程度上就像性、毒品、赌博那样，可以让脑的奖赏环路释放更多的多巴胺。这种神经递质的活动就像强有力的鼓动者，让我们不止是为了活下去而吃，更是为了吃而吃。研究人员发现，大鼠对甜食的欲望甚至胜过了可卡因。美国国家药物滥用研究所所长、精神病学家诺拉·沃尔科夫（Nora Volkow）证实，对人类而言，食物对奖赏系统的影响可以让你吃饱了还想继续吃——这一点全世界巧克力爱好者肯定都深有体会。从这些发现来看，尽管进食能不能算作一种真正的成瘾行为还有争议，但成瘾和暴饮暴食从神经生物学上来看肯定是有交集的。

3.手术解决方案

    靠激素和神经递质传递信息，我们的头脑和肠胃在不停进行交流。因此，扰乱这种交流——就像减肥手术必然导致的结果那样，总会带来一些影响。

    研究结果显示，做完减肥手术后，患者会在数天至数周内觉得糖、脂肪和咸味食物都变得不可口了（就像特雷莎那样）。美国路易斯安那州立大学的神经生物学家汉斯-鲁道夫·伯绍德（Hans-Rudolf Berthoud）在2010年发表的一项研究显示，大鼠接受胃旁路手术（gastric bypass surgery）后就不再偏爱高脂饮食。20世纪90年代，多个研究团队曾报告，患者在接受这类外科手术后往往会对甜和咸的食物都丧失兴趣。更近期的一项研究是布朗大学的一个研究团队在2012年完成的，他们发现，做完减肥手术后的成人患者对糖和快餐的渴求感显著下降。2015年的一项研究则表明，接受手术的青春期患者也有类似现象。

    渴求感和口味的变化或许是因为整个肠—脑系统中神经递质的释放和接收被改变了。2016年，伯绍德和同事发现，在小鼠身上实施减肥手术，会让小鼠脑中与肠道交流有关的脑区在短期内（术后10天左右）出现术前没有的由食物引起的神经活动。特别是在脑干区域的胃部感知神经元通向臂旁外侧核（和杏仁核一样属于脑的奖赏系统的一部分）的神经通路中，可以观察到神经活动大幅增加。

    美国华盛顿大学的生物化学家理查德·帕米特（Richard Palmiter）是这一领域的专家。在2013年发表于《自然》的一项研究中，帕米特团队运用精密的遗传和细胞刺激技术（包括用光照控制活体组织的光遗传学），激活或关闭小鼠脑干臂旁核通路中的特定神经元。他发现，激活这一回路会让小鼠的摄食量显著减少。相反，抑制这一神经回路的活动，让大脑对提供饱食信号的激素混合物不敏感，小鼠就会吃个不停。

    帕米特的研究说明，脑干臂旁核通路参与了对食欲的控制。而在减肥手术后变得异常活跃的也是这条神经通路，因此伯绍德发现的神经活动大幅增强或许是手术后的肠脑系统在努力评估吃多少可以满足。正如他所言：“脑必须重新学习如何满足于较小的食量。”

    换句话说，减肥手术肯定会带来机械性的变化：容纳空间变小了，身体需要做出调整。但是，手术的影响显然不止于此。手术之后，到达小肠的未消化食物可能变多了，按伯绍德的猜测，这可能会触发激素反应，提醒脑减少食物的摄取量。这一过程中，脑活动对进食作出的反应会被改变。假如确实像伯绍德说的那样，那么手术之所以成功（至少在短期内成功），与手术对肠—脑轴的影响大有关系，不亚于手术对胃容量的影响。

4.微生物的影响

    在脑与肠之间的复杂交流中，还有一位参与者或许可以解释减肥手术带来的效果。在我们的消化系统内，有数以万亿的单细胞生物在忙碌着，它们被统称为肠道微生物。研究者认为，无数种疾病，包括很多影响脑的疾病，都与肠道微生物群有关。我们的这些共生生物以及它们的基因组（即微生物组），可能会借由激素和免疫系统与脑间接交流，或是通过迷走神经与脑直接交流，从而促成自闭症、多发性硬化症、抑郁症和精神分裂症。

    美国麻省总医院体重管理中心主任、胃肠病学家李·卡普兰（Lee Kaplan）提出，微生物群可能在肥胖症中起到重要作用。在2013年发表于《科学·转化医学》的一项研究中，卡普兰与同事从做过胃旁路术的小鼠体内取出肠道微生物群，移植给没有做过手术的小鼠。不仅手术组小鼠的体重减轻了近三成，移植了菌群的小鼠也减重5%（与此同时，未经历手术，也没有接受移植的对照组没有显著的体重变化）。没做手术、仅仅从术后同伴那里接收微生物群的小鼠就会减轻体重，这一事实说明，减肥手术的效果至少有一部分可能是微生物群的功劳。

    另一项类似的研究发表于2015年，瑞典哥德堡大学的生物学家弗雷德里克·巴克赫德（Fredrik Buckhed）发现，胃绕道旁路手术（Roux-En-Y gastric bypass）和垂直捆绑胃成形术（vertical banded gastroplasty）这两类减肥手术会持久改变人的肠道微生物群。这些改变可以通过多种因素来解释，例如手术后膳食模式的变化、胃肠道的酸碱度，以及旁路手术导致未消化的食物和胆汁（肝脏分泌的绿泥色消化液）进入了肠道更深处。

    在上述研究中，巴克赫德和同事还获取了一些来自肥胖症患者的微生物群样品——其中部分肥胖症患者做了减肥手术，部分没做过。然后，他们把样品喂食给小鼠。所有小鼠的体脂都有不同程度的增加，但是植入术后患者微生物群的小鼠，体脂增加程度要比另一组小鼠低43%。

    肠道菌群的变化又是怎样改变它们与肠—脑轴的相互关系并影响体重呢？虽然这个问题还没有确切的答案，但已经出现了一些值得追踪的线索。特定的肠道微生物种群可以向大脑发送激素信号和神经信号，从而影响与运动控制和焦虑有关的神经回路发育。巴克赫德猜测，对那些与渴求感和食欲相关的脑区，减肥手术后的肠道菌群可能产生与此类似的影响。

    神经递质5-羟色胺可能也起到了特别的作用。人体的5-羟色胺有90%左右是在肠道中产生的，而加州理工学院的研究者在2015年发表的一项研究显示，其中至少有一部分5-羟色胺的生成与微生物有关。改变微生物，就会影响5-羟色胺的生成。而由此带来的后续影响可能相当大，因为许多研究已证实，对于啮齿类动物和人类，刺激脑中的5-羟色胺受体可以显著抑制体重增加。

5.对抗超重之战

    全世界受肥胖困扰的人超过6亿。现在，减肥手术照亮了肥胖症治疗的新方向，这样的转折令人欣喜。一些研究方向可能促使手术方法最终被淘汰，或只在最极端的情况下才使用。在对抗超重的战役中，劫持肠—脑轴或许是首要任务。

    举例来说，在2015年，美国食品及药品管理局批准的一款医疗机械，是通过刺激迷走神经来压制人们对食物的渴求感。这款设备由电脉冲信号发生器和电极组成，经外科手术植入患者腹部后，向迷走神经传送电流。尽管其确切的减肥原理还不清楚，但有研究证实这种设备是有效的，从而让它获得了上市批准。研究发现，经过一年时间的治疗，使用该设备的肥胖患者比未使用设备的对照组多减掉了8.5%的体重。

    这种方法为一些需要做减肥手术的患者提供了侵入性略小的替代方案，不过暂时来说，迷走神经刺激器的效果还比不上许多其他减肥疗法。与此同时，有一批大胆的神经外科医生正在探索一种叫作深度脑刺激（deep-brain stimulation）的疗法。这种技术通过植入电极刺激特定的脑区，已被批准用于治疗帕金森病和强迫症。虽然这项研究刚起步，但研究者已经在探索与控制食欲有关的多个脑区，看它们是否有可能充当治疗靶点。

    梅奥诊所的卡德纳斯认为，未来治疗肥胖症的最佳方案一定是高度个性化的。“肥胖症是一种肠—脑轴疾病，”他说，“但我认为，我们需要为每位患者找出他们的肠-脑轴问题具体出在哪里，从而进行个性化治疗。我正在想办法确定哪些患者有微生物组的问题，哪些有激素问题或情绪化暴食问题，以便最大限度发挥治疗的作用。”

    2015年，卡德纳斯与同事征集了500多名受试者，检验可能与肥胖症有关的诸多因素。受试者中既有体重正常的人，也有超重的人，还有肥胖症患者。他们考察的因素包括受试者多快会感觉吃饱、胃的排空速度、激素水平随着进食和心理特征而波动的程度等等。从卡德纳斯的研究结果来看，肥胖症确实存在明确的亚型，肥胖症的病因和理想治疗方法很有可能是因人而异的。比方说，该研究中有14%的肥胖症患者有行为或情绪方面的原因，那么他的治疗建议就可以从手术和药物转向行为疗法。卡德纳斯认为，将来医生或许可以用益生菌或抗生素治疗微生物群异常的肥胖症患者。

    现在，医生并不清楚特雷莎的肠—脑轴哪里出了问题才导致超重，但是，她从手术中受益是不争的事实。在此后的至少4年里，特雷莎维持着160磅的理想体重。

    特雷莎的脚不疼了，精力变得更旺盛，也可以追上儿子了。她承认，在这几年里对某种食物渴求感也会悄悄回来，但它们不再像以前那样汹涌，也更容易控制了。

    “手术之前，我没有自控力，克制不住，”特雷莎回忆道，“而现在，如果晚餐桌上出现了炸薯条，我可能会稍微吃一点，但用不着强行克制。我已经没有暴饮暴食的欲望。肯定有一半需要打包。”

    撰文：布雷特·什捷特卡（Bret Stetka） 翻译：朱机

    （本版由《环球科学》杂志社供稿）