马兜铃酸致肝癌证据不足

    近日，美国《科学转化医学》杂志刊发了一篇研究论文，认为马兜铃酸会导致肝癌。文中称，中国台湾地区78％的肝癌以及内地47％的肝癌，可能与它有关。此消息一出，立刻引起广泛关注及激烈争论。马兜铃酸真的是亚洲地区肝癌高发的罪魁祸首吗？那些含有马兜铃酸成分的中药、中成药，吃了会不会导致肝癌？针对公众关心的问题，记者采访了权威专家。

    马兜铃酸具有明显肾毒性，但致肝癌证据不足

    为了协助国家有关部门有效应对这一中药安全性问题，及时提供相关的临床科研信息咨询，中国中医科学院日前专门组织召开了专家研讨会。国家药品审评中心、中国药学会临床药学专业委员会也立即牵头，联合中华中医药学会肝胆病分会、世界中医药学会联合会中医肝病专委会、中国药理学会药源性肝病分委会、中国研究型医院学会肝病专业委员会、中华中医药学会中成药分会、中国毒理学会临床毒理学分会等学术机构，在解放军第三〇二医院，组织中西医肝病、肿瘤、肾病、诊断、药学、毒理等方面的国内知名专家，就“马兜铃酸与肝癌的相关性及安全用药”召开了专题研讨会。

    马兜铃酸到底是什么？

    据悉，马兜铃酸存在于某些中草药中，例如关木通、广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、细辛等。这些中药一般是用来祛风湿、止痛、消炎等。一种中草药往往有几百甚至上千种成分，马兜铃酸是其上千种成分之一。

    解放军第三〇二医院中西医结合中心主任、全军中药研究所所长肖小河解释说，马兜铃酸是一种植物次生代谢产物，其与机体DNA结合，形成“马兜铃酸-DNA加合物”，可导致肾小管功能损害，并有可能发展形成肾功能衰竭，还可导致上尿路移行细胞癌和膀胱癌。目前，马兜铃酸引起人体基因突变及泌尿系统癌症，已得到国内外研究证实，但其致肝癌证据不足。

    “其实，这篇论文只是推测肝癌与马兜铃酸可能有关，并没有肯定马兜铃酸引起肝癌，因为缺乏直接证据。”中国中医科学院院长张伯礼解释道，什么是直接证据呢？如果病人的确吃过含马兜铃酸的中药，或者在病人体内或肝癌组织中，的确检测到了马兜铃酸相关的成分，如“马兜铃酸-DNA加合物”，这才是直接证据，但是，在这篇论文中却找不到这些证据。

    那么，这篇论文又是怎么把肝癌与马兜铃酸联系到了一起呢？据全军中药研究所副所长王伽伯介绍，该研究通过98例我国台湾地区肝癌患者的全外显子测序发现，78%的患者存在马兜铃酸相关特征突变谱。通过对世界范围内，其他国家和地区约1400例肝癌患者的进一步比较研究发现，我国内地89例肝癌患者样本中，47%的患者存在马兜铃酸相关基因特征突变谱。研究还发现，马兜铃酸广泛涉及我国及亚洲其他国家或地区的肝癌发生，因此可能是肝癌发生的重要风险因素。

    论文仅提供间接线索，特殊突变并非马兜铃酸特有

    肖小河强调，虽然该文章提示了马兜铃酸或为肝癌发生的风险因素，但因为缺乏直接和确凿的证据，所以，马兜铃酸与肝癌发生的相关关系尚待进一步证实。

    同时，肖小河提出，该研究还存在以下问题：一是研究病例的服药史尚不明确，患者是否服用含马兜铃酸相关制剂及其药物种类、成分含量、服用剂量、时间疗程、基础疾病等情况不清楚。二是该研究的关键病例数较少，取样代表性不足，难以反映不同地区肝癌发生的客观真实性。三是相关的安全性风险信号尚缺少完整的证据链，马兜铃酸及其衍生物与相关基因突变、肝癌之间的因果关系有待进一步证实。而且，台湾地区早在2003年，就已经禁止销售含马兜铃酸的制剂，但是该论文比较了2003年前后，含有马兜铃酸相关特征突变谱肝癌患者的比例并无差异，尽管文中指出存在尚未完全禁止销售的可能性，或者肝癌发生相对于马兜铃酸暴露滞后，但仍然不足以解释2003年禁止前后无差异的状况。

    中国中医科学院中药研究所研究员梁爱华也表示，论文中仅仅提供了一种间接线索。该研究采用了基因测序方法，对收集到的肝癌样本进行检测，结果发现在所检测的肝癌样本中，台湾和内地的样本中分别有78％和47％呈现一种特殊的突变类型，即“A：T>T：A”突变，他们把这种突变类型称为“马兜铃酸指纹”。也就是说，他们认为这种突变类型，只有马兜铃酸会造成，其他致癌物是不会有这种突变的。然而，权威专业杂志《癌变》曾在1994年发表过一篇论文，证实氯乙烯可以引起人基因突变，突变类型以“A：T→T：A”为主，并可引起肝血管瘤乃至肝癌。也就是说，除了马兜铃酸，其他的致癌物也会造成“A：T→T：A”突变，并不是马兜铃酸特有的。梁爱华坦言，这怎么能算是“马兜铃酸指纹”呢？更何况还有很多其他致癌物，到底会产生什么样的突变，目前还没有全部研究清楚。

    多数肝癌由乙肝病毒感染引起，应对大众进行科普

    国家食品药品监管总局相关负责人表示，根据流行病学大样本、大数据分析，我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起。国家中医药管理局副司长周杰也表示，应对此事积极做出回应，并对社会大众开展科普性宣传。

    梁爱华介绍说，在我国及亚洲部分国家和地区，乙肝是导致肝癌的主要诱因，这是医学界的共识。但按照该论文逻辑，马兜铃酸已成为我国内地和台湾地区肝癌发生的主要因素，这显然与现实情况和医学常识相悖。而且，《科学转化医学》发表的这篇论文提到，台湾的98例肝癌样本，只有10例是肝炎病毒阴性，也就是说，绝大多数样本是肝炎病毒阳性，难道这些肝癌不是与肝炎更有关吗？

    另外，目前已经确定的致癌因素有很多，包括化工物质如氯乙烯、苯；药物如雌激素、紫外线、X射线；食物致癌成分如培根、咸鱼、腌菜中的亚硝胺等。同理，更年期妇女适量补充雌激素不会引起癌症，但过量和服用时间太长，则可能引发癌症。还有过度地晒太阳，可能会导致皮肤癌，但日常晒点太阳，并不会得皮肤癌。因此，中国中医科学院中药研究所副所长朱晓新认为，一些中药的确可能存在毒副作用，这也确实值得警惕，但不必感到恐慌，更无须因噎废食。

    任何药品都不能长期大剂量服用，必须严格遵医嘱

    目前，国家对相关药品含量有严格限定。比如说，规定细辛中的马兜铃酸含量必须低于十万分之一。《中国药典》规定，细辛的用量是一天2g~3g。也就是说，服用细辛，一天的马兜铃酸量不会超过30微克，加上煎煮时只有部分煎出，最后患者服用的已经极其微量。“当然，中药说明书还需要进一步规范，对可能出现的不良反应给予提示，以提醒老百姓用药时注意。”朱晓新说。

    国家食品药品监管总局相关负责人也表示，含马兜铃酸的药材在我国已有上千年的使用历史。在魏晋南北朝时期的《药性论》中，就有马兜铃科药材的入药记录，如马兜铃有“主肺气上急，坐息不得，咳逆连连不可”的功效。目前，收载于中国药典、部颁标准和地方药材标准的马兜铃科药材有24种，含马兜铃属药材的中成药口服制剂有47种，均可在总局政府网站查询。患者应严格按照医生处方和医嘱使用。

    （本报记者 田雅婷）