饲用抗生素替代品有望找到

    作为生产和使用抗生素的大国，我国每年一半以上的抗生素被用于畜牧业，由此引发的耐药性威胁也越发明显。因此，畜牧业减用乃至停用饲用抗生素成为大势所趋，而寻找抗生素的理想替代品也被提上了日程。

    2016年以来，来自中国农业科学院饲料研究所的抗菌肽及抗生素替代品创新团队，以其研发的系列新型抗菌肽成果，吸引了世界的目光。这些发现将加速抗生素减停的进程。

    研发替代物奠定抗生素减停的重要基础

    自1928年发现青霉素以来，抗生素以其效果强、见效快和价格低廉的优势在近百年间被人类广泛使用，在挽救无数生命的同时却也出现了滥用的弊端。特别是在养殖业，除了治疗性用药，养殖户在健康动物的饲料中加入大量抗生素，希望以此减少疫病的发生，同时促进动物生长。

    全国政协委员、中山大学食品与健康工程研究院院长刘昕多次在两会上提出，在动物中长期滥用低于治疗剂量的抗生素，加速了耐药菌的产生，导致动物免疫力下降，造成了畜产品抗生素残留以及生态环境破坏等诸多负面效应，也威胁着人类健康。

    近十年来，世界各国纷纷开始在养殖业严格限制使用抗生素。2015年以来，我国也对兽药中5种抗生素作出了禁用限制。与此同时，探索研发安全、高效经济、有推广价值的替代品成为减少抗生素使用的一种途径，也是当前生物医药领域的前沿热点课题之一。

    作为抗菌肽及抗生素替代品创新团队的首席专家，中国农科院饲料研究所研究员王建华长期专注于这一问题。他介绍，目前国际上正处于研究中的新兴抗生素替代品包括抗菌肽、益生菌、寡糖等，这些物质均可不同程度调节动物肠道菌群，增强机体免疫力，从而杀灭病原菌，起到预防作用。然而，这些研究多处于起步阶段，与抗生素相比，普遍存在抗菌效果不稳定、见效慢、制备技术不成熟等缺点。

    以抗菌肽为例，这种物质来源广种类多，但自然界含量低，分离纯化难，化学合成成本高，亟待建立高效低成本的生产途径，达到抗生素替代的目标。“这些问题，都制约着抗生素在兽药中的减量使用。”王建华说。

    新型抗菌肽或成理想替代物首选

    2005年，国外科学家从生长于北欧松林的假黑盘菌中首次分离出了一种抗菌肽——菌丝霉素，其对革兰氏阳性菌（如葡萄球菌、猪链球菌、肺炎链球菌等）具有较强防御作用，同时性质温和，副作用较小。这一发现开启了抗菌肽动物应用的新探索。

    在国家农业科技创新工程、“863”计划、国家科技支撑计划及自然科学基金持续交叉支持下，王建华带领研究团队对菌丝霉素及其衍生物展开了10多年的持续探索。他们研究发现，菌丝霉素的衍生物NZ2114是更为优良的衍生肽，其对金黄色葡萄球菌的抗菌活性比母体肽提高30倍以上。在此基础上，王建华团队利用基因技术对NZ2114进一步改造，得到突变体MP1102。

    实验证明，MP1102对抗甲氧西林耐药型金黄色葡萄球菌的抗菌活性是NZ2114的15倍。研究发现，它对畜牧业常见病菌产气荚膜梭菌亦有抗菌活性，甚至和杆菌肽锌、金霉素等传统抗生素相比，其对产气荚膜梭菌的抗菌活性都更为优异。

    此后，研究团队进一步突破研发出抗菌肽MP1106，使其抗金黄色葡萄球菌的活性比母体肽提高近40倍，还设计出靶向抗菌肽，在杀灭病菌的同时保护其他益生菌。由此，王建华团队所研发的系列成果大幅提升了这一类型抗菌肽的杀菌效能，并在某些病菌面前展现了优于抗生素的比较优势。

    针对当前抗菌肽提纯难、制备水平低的现实问题，王建华团队相继建立菌丝霉素、NZ2114、MP1102、MP1106的高效生产体系，实现该系列产品的高效分泌表达，产量分别为748mg/L、2390mg/L、695mg/L和2134mg/L，为同类型抗菌肽表达产量的国际最高值。

    由此，该团队的工作引起了国际同行的高度关注，中国人在抗菌肽领域的研究走在了世界前列。

    2016年，24名欧美学者在《柳叶刀·传染病》联署综述，将该团队参与开发的真菌防御素类抗菌肽列为“传统抗生素理想替代物之首”。德国抗菌微生物研究代表学者汤加·施耐德认为，该团队研发的专抗革兰氏阳性球菌的真菌防御素类抗菌肽高效生产平台具有低成本、易操作、产率高等优点，极具开发前景。

    可能成为抗菌肽进入临床治疗领域“第一届毕业生”

    2016年11月16日，在第十八届中国国际高新技术成果交易会上，王建华团队研发的“专抗革兰氏阳性菌的新型抗菌肽制剂”项目获优秀产品奖。而MP系列若干品种已经完成中试，具备可产业化水平，应用前景可观。

    “但是也要看到，抗生素减量和减品种依靠单一技术无法解决，仍是需要系统性解决的问题。”王建华说，“目前我国整体养殖水平不断提高但区域差异大，动物疫病多发，抗生素既可治病又可起预防作用，在一段时间内，抗生素在动物疫病防治中仍占有重要地位，但循序减量乃至停用饲用抗生素的社会共识已经形成，步伐正在加快。”

    王建华介绍，其团队所研发的这一类抗菌肽杀菌效果显著，不易产生耐药性，易于高效生产制备，且无毒无残留，是用于治疗和预防禽畜革兰氏阳性菌感染的理想候选药物，“抗菌肽饲料添加剂的产业化，对减少传统饲用抗生素的使用及遏制病原菌耐药性的产生将非常有意义。”

    此外，据了解，由于这一类型抗菌肽母体肽的前期开发方法和数据是基于人类感染治疗进行，兽药与人药开发具有一定同质性，加之这类产品不易产生耐药性，在动物体内最终被分解为氨基酸，不存在残留问题，因此在经过严格的人药临床评价后，这一类型抗菌肽成果将有可能进入人类临床医学用途。

    正如抗菌肽领域奠基人之一、美国乔治城大学教授米歇尔·札斯洛夫在2016年出版的专著中所评价的，王建华团队研发的真菌防御素与其他两种抗菌肽极有可能成为抗菌肽成功进入临床治疗领域的三名“第一届毕业生”。（本报记者 杨 舒）