人体微生物：人类第二基因组

    人们很少会想到，在我们的身体里，有无数微小的生物时时刻刻与我们同呼吸、共命运。它们就是存在于人类体表和体腔内的大量微生物群。人体正常菌群种类约500—1000余种，细菌数量达100万亿个，比人体细胞数量还要多10倍，它们加起来大约有1.5千克重。除了细菌外，还有大量的病毒、真菌以及一些未知的微生物生活在我们体内。这样一个数量庞大的微生物群体都是什么？它们和我们的身体究竟有着什么关系？和我们的健康又有什么联系？

健康与人体微生物息息相关

    其实，早在300多年前显微镜发明后不久，科学家已观察到人体内存在微生物。然而，由于检测、分析技术等的限制，人们无法大规模地获取人体微生物群的构成、功能等详细信息，更无法进一步了解这些数量庞大的微生物群与人体是如何相互作用的。近些年来，基因测序技术和生物信息学的高速发展，使得科学家能够开始全面、系统地研究人体微生物，包括其基因组、蛋白质组、代谢组以及人体微生物与健康的关系等，也就是人类微生物组研究。

    2007年底，美国国立卫生研究院正式启动为期5年的“人类微生物组计划”，共投入经费1.4亿美元。该计划是继“人类基因组计划”完成之后一项规模更大的DNA测序计划，也被称为“人类第二基因组计划”。其目标是探索研究人类微生物组的可行性；通过绘制人体不同器官中微生物元基因组图谱（包括细菌、病毒等微生物），解析微生物群结构变化对人类健康的影响；同时为其他科学研究提供信息和技术支持。我国作为参与者也一直积极推动初期研究工作。

    欧盟也有类似的研究项目，例如，作为人类元基因组第七框架项目的子项目，人类肠道宏基因组计划就主要研究人类肠道中的所有微生物群落，进而了解人肠道中细菌的物种分布，最终为后续研究肠道微生物与人的肥胖、肠炎等疾病的关系提供非常重要的理论依据。中国深圳华大基因研究院承担了该计划中的200多个欧洲人肠道微生物样品的测序及后续生物信息分析工作。

    这一系列研究项目正在揭开人体微生物神秘的面纱。例如，研究发现肠道菌群结构的改变与失衡除了会导致肠道疾病外，还与糖尿病、肥胖等很多慢性全身性代谢性疾病有密切关系，甚至还与癌症有关。微生物甚至还影响着机体免疫系统的发育成熟。如，2012年6月Cell杂志报道，与动物共生的微生物存在种属特异性，在小鼠发育过程中，如果其体内缺乏小鼠特异的微生物群，小鼠的免疫系统将不会发育成熟。越来越多的研究提示，人类健康与人体微生物息息相关，随着人体与微生物之间的关系不断得到阐明，人们对于人体本身的认识、对于健康和疾病的认识以及医疗模式都有可能随之发生根本的改变。

有关研究发现令人兴奋

    2011年有研究发现，每个人在其消化道中都有一个领导菌群的主导菌种，人类可以根据其微生物特征而划分为3种不同的“肠类型”。这一发现可帮助厘清健康和疾病状态时饮食、微生物、身体之间的相互作用。该成果入选了当年《科学》杂志评选的十大科学进展。

    美国人类微生物组计划在2012年集中公布了第一批研究数据，来自多个国家的超过200名科研人员报道了他们5年来的研究成果。他们分析了242个美国健康志愿者微生物基因组，获得了近800个菌种的基因参考序列。

    他们发现，来自牙齿和粪便的微生物样本其类型和遗传多样性是最强的；来自皮肤和脸颊内侧样本的多样性次之；而来自阴道样本的多样性是最低的。

    科学家们还发现，不同国家人群中的肠道微生物存在很多差异，差异最显著的是微生物的多样性程度。例如：印第安人和马拉维人的肠道微生物组比美国人的肠道微生物具有更大的多样性。有观点认为，微生物多样性程度越高，人体越健康。该研究还发现，尽管来自三种不同地域人群的肠道微生物组存在很多差异，但它们之间也存在惊人的相似性。如，三个不同国家的婴儿微生物组形成过程具有共同的模式，即婴儿需要6-9个月的时间来获得第一组6-700个细菌，然后再经过几年的时间才能获得成人的微生物组。该研究还发现了一个非常有趣的现象，即肠道微生物组的构成会随年龄增长而发生改变，而这一变化恰恰适应了不同年龄段人体的需求。

    人体微生物还与免疫系统有着密切的关系。2012年4月，日本科学家在《科学》报告，发现一种免疫抑制性受体控制着肠道菌群的构成，如果这种受体缺失，肠道内的微生态环境就会紊乱，会导致全身免疫系统过度活跃，进而有可能出现自体免疫疾病等病态变化。研究者认为，这些新发现有望帮助开发预防或缓解自体免疫疾病症状的新方法。同期《科学》的另一项研究也提示，在生命早期接触微生物可以减少哮喘或炎症性肠病等疾病的发生。

    还有研究发现肥胖与肠道菌群有着密切的关系。遗传性肥胖小鼠和瘦型小鼠肠道菌群的组成有明显差异，对人体的研究也获得了相似的结果，这意味着，肥胖是人的基因和微生物基因共同作用的结果。

未知等待探寻

    我国科学家在该领域起步也比较早。2007年，国家“973”计划重要传染病基础研究专题启动了“肠道微生态与感染的基础研究”项目，首次将微生态学理论、方法引入肝病临床研究，初步揭示了肠道微生物结构失衡在肝脏疾病重型化、肝移植术后感染和内源性感染等疾病发生、发展中的作用和机理。项目还突破了无菌动物培育中的系列关键技术问题，在国内首次建立了无菌大鼠和小鼠种群，为项目研究感染与微生态的关系提供了与国际接轨的先进研究工具，为人体微生物组研究建立了重要基础平台。

    上海交通大学赵立平教授领导的研究小组发现，糖尿病模型动物肠道中的一些特定菌的数量有所变化。提示肠道内某些种类的乳酸菌可能参与了糖尿病的发生发展过程。菌群的变化不仅是糖尿病的后果，也可能是糖尿病的诱因。

    深圳华大基因研究院首次在国际上定义了基于宏基因组测序的人类肠道最小宏基因组和最小肠道细菌基因组。近期，他们发现Ⅱ型糖尿病病人存在一定程度的肠道菌群失调，所发现的肠道微生物特征可以用于Ⅱ型糖尿病的分类。

    越来越多的发现也使科学家意识到该领域还有太多的未知。例如，哪些因素会影响人体微生物，使其组成结构和功能发生短期或长期的改变？这些因素在多大程度上来源于微生物自身?与人体有多少相关性?与人类生存的环境有何关系？人体微生物的种属特异性、地域特异性等是如何产生的？人类基因组与人体微生物基因组是如何相互作用的？人类的一些疾病状态与微生物群结构的改变，其因果关系究竟是怎样的？我们如何通过干预人体微生物来改善人类的健康状态或对疾病进行治疗？如何利用现有成果发展全新的诊断方法？

    另外，我国幅员辽阔，民族众多，各地区人民饮食习惯、生活习俗差异很大，蕴含着丰富的人体微生物基因资源。我国国民的微生物结构究竟是怎样的？随着环境和饮食结构的改变，它们发生着怎样的变化？在多大程度上影响着我国国民的健康？如何开发出适合于我国国民的微生物干预或治疗方法？有许多问题需要我国科学家来回答。

    （作者为科技部基础研究管理中心）