H7N9病毒已出现耐药变异

    本报上海5月29日电（记者曹继军、颜维琦 通讯员孙国根）抗病毒药达菲一直是H7N9病毒的有效“克星”，但复旦大学上海医学院医学分子病毒学重点实验室主任、上海市公共卫生临床中心兼职教授袁正宏研究员领衔的应急检测与生物安全实验室新发传染病研究团队的一项“跟踪”科研成果证实：个别患者在达菲抗病毒治疗19天后仍在其咽拭子标本中检测到H7N9病毒的重要组成部分“核酸”，这表明该病毒已出现基因突变和耐药趋势。

    该成果对我国有关卫生主管部门如何应对未来可能出现的新型H7N9耐药毒株的流行，如何采取积极有效的防控策略，如何鼓励临床专家探索、应用新型治疗方案和如何加快新型抗病毒药物的研发有重大指导意义。该成果今天已在线发表在国际顶尖医学杂志《柳叶刀》（Lancet）上，引起世界同行高度关注。

    2月下旬起，我国华东地区陆续出现异常的系列流感样病例，该研究团队通过与国家疾控中心等部门通力合作和艰苦攻关，3月首次发现并在《新英格兰医学杂志》发表论文：本次上海地区人感染新型禽流感病毒为“H7N9病毒”。为指导病情判断、临床治疗及病人出院等工作，该团队承担了检测收治患者标本中H7N9病毒“核酸”载量的任务，收集病人在治疗过程中多个时间点的咽拭子、血液、尿液和粪便标本，使用先进的、自行设计的荧光定量RT-PCR方法对上述标本中的H7N9流感病毒“核酸”载量进行定量检测，并对其中14例患者进行了病毒载量与病情严重程度的相关性分析。结果发现，病症相对较轻的患者在达菲治疗中，咽拭子的病毒载量显著下降并较快转阴；而重症患者，特别是在后期需要依靠人工肺治疗的患者，其咽拭子的病毒核酸载量在达菲治疗过程中呈持续阳性，甚至载量进一步升高，并有个别患者在达菲抗病毒治疗19天后，仍在其咽拭子标本中检测到了H7N9病毒的重要组成部分“核酸”。

    为解释上述临床治疗中出现的“不寻常”现象，课题负责人袁正宏研究员继续率领应急实验室主任胡芸文博士与王蔚、宋志刚等人对H7N9禽流感病毒的2个最重要蛋白HA和NA，即患者标本中的这2个病毒基因序列进行扩增研究和多态性分析，结果发现2例重症病例在抗病毒治疗过程中其体内H7N9毒株的神经氨酸酶（NA）“292位氨基酸”从R（精氨酸）突变为K（赖氨酸）。更为重要的是：病人标本中“292R毒株”竟然出现了逐渐被“292K毒株”取代的过程。该结果强烈提示：这一突变毒株的出现可能与达菲治疗效果不佳有关。

    本研究的重大意义在于，首次将神经氨酸酶（NA）“292位氨基酸”的“R/K突变”与临床达菲疗效不佳和不良预后联系起来，并表明耐药的基因突变可以在临床抗病毒治疗过程中被诱导产生，即病毒在药物“压力”下，会促使患者体内病毒产生变异突变，从而导致H7N9禽流感病毒已呈现耐药。香港大学微生物学家裴伟士教授的科研团队参与了耐药基因的发现和确认工作。

    上海市H7N9禽流感防治专家组组长、微生物学专家闻玉梅院士认为，该研究结果说明，达菲治疗依然对绝大部分患者有效，一旦确诊应尽早治疗；同时提示在达菲治疗前和治疗过程中必须要对病毒载量和耐药“基因位点”进行密切监测，及时调整治疗方案，以提高救治成功率；此外，加快新药研发显得尤为重要。